《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康课件

第八章疾病与人类健康《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关人类疾病都是：“基因病”经典单基因病多基因病获得性基因病经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1肿瘤与癌症人免疫缺损病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1第一节肿瘤与癌症内容提要：癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1良性肿瘤与恶性肿瘤区别良性肿瘤1.成长特性：

a往往膨胀性或外生性生长，生长速度：通常缓慢生长。

b边界清晰，常有包膜。质地与色泽接近正常组织。

c一般不侵袭，少数局部侵袭。不转移。

d复发：完整切除，一般不复发。2.组织学特点：

a分化良好，无明显异型性。排列规则，极性保持良好。

b细胞数量较少。核膜通常较薄。

c染色质细腻，较少。核仁不增多，不变大。核分裂相不易见到。功能代谢：除分泌性肿瘤以外，一般代谢正常。对机体影响：除生长在要害部位外，一般影响不大。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1恶性肿瘤1.成长特性：

a生长方式多为侵袭性生长。生长速度较快，常无止境。

b边界不清，常无包膜。质地色泽通常与正常组织差别较大。

c一般者有侵袭与蔓延现象。一般多有转移。

d治疗不及时，常易复发。2.组织学特点：

a分化不良，常有异型性。细胞排列极性紊乱，排列不规则。

c细胞数量丰富而致密。核膜增厚。

d染色质深染，增多。核仁粗大，数量增多。核分裂增多，或出现不典型核分裂。功能代谢：核酸代谢旺盛，酶谱改变，常异常代谢。对机体影响：无论发生在何处，对机体影响很大

注：浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1一、癌基因癌基因的分类病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反转录病毒）细胞转化基因：(cellular-oncogene,c-onc)

《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1(一)反转录病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康11、反转录病毒颗粒结构《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1

调节和启动转录

LTR

gag

pol

env

src

LTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒表面糖蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白2、反转录病毒基因组结构产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康13、反转录病毒的复制《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1目录《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1

(二)细胞转化基因

细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1

原癌基因（proto-oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。

当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

1、原癌基因《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；

正常情况下表达水平很低;被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1根据原癌基因表达产物的功能，可分为：●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）●生长因子类●生长因子受体类●GTP结合蛋白类，如Ras家族●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族●未知功能类《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1

原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排蛋白质活性大大提高蛋白质未变化，但总量大大提高增强子功能使癌基因高效表达与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率

原癌基因2、原癌基因的激活机制（P302）《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（1）点突变《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（2）LTR（longterminalrepeat)插入强启动子《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（3）基因重排（rearrange)《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（5）基因扩增

蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增

原癌基因使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康13、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。0.3kb-5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控(p53,Rb)

（4）外源信号对原癌基因表达的影响《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1第一节肿瘤与癌症内容提要：癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1二、抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

/隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1癌症的多阶段发生学说(multi-stage)《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1肿瘤与癌症人免疫缺损病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1第二节人免疫缺损病毒——HIVHIV病毒粒子的形态结构HIV基因组及其编码的蛋白HIV的复制《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1P24CapsidproteinP18Matrixprotein一、HIV病毒粒子的形态结构《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1二、HIV基因组及其编码的蛋白编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1

GAGgene-p55p17:innersurfacep24:nucleocapsidp9:nucleocapsidassociatedwithRNA《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1Polymerase(reversetranscriptase)2.Integrase3.Protease(cutspolyproteins)

POLgene《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1Membrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecoding《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1三、HIV的复制《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1TheLifeCycleofHIV《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康11.Virusdestroysthecellasaresultofbudding《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1肿瘤与癌症人免疫缺损病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《现代分子生物学》第八章疾病与人类健康1第三节