肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现状及用药决策

肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现实状况及用药决策EGFR-TKIs发展史：

IPASS启动驱动基因指导下的靶向治疗时代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.LynchTJ,etal.NEnglJMed.May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.Jun4;304(5676):1497-500.EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精确治疗新时代十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在

EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究分组N（EGFRm+）ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPSS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.3＜0.0019.56.3＜0.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.2＜0.00019.26.3＜0.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.7＜0.00110.85.4＜0.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨1658336＜0.000113.14.6＜0.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药1746418＜0.00019.75.2＜0.0001LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.3＜0.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.923.0＜0.000111.05.6＜0.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.6＜0.000111.05.5＜0.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.8＜0.00111.27.90.006Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038.45.60.001MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes;Wu,etal.WCLC;Chen,etal.AnnOncol;GefitinibSmPC

Han,etal.JClinOncol;Mitsudomi,etal.LancetOncol;Maemondo,etal.NEnglJMed

Sequist,etal.JClinOncol;Wu,etal.LancetOncol#WJTOG3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不一样研究间的比较，数据解读需谨慎一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选PFS均明显获益，但总生存并无差异

吉非替尼多西紫杉醇-顺铂吉非替尼紫杉醇–卡铂埃罗替尼多西紫杉醇-顺铂埃罗替尼吉西他滨-顺铂阿法替尼吉西他滨-顺铂阿法替尼培美曲塞-顺铂中位总生存~30个月TsaoAS,etal.JThoracOncol.May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1个突变3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突变吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奥希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4阿来替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2达可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿来替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今mNSCLC的精确治疗方略已获得爆发式发展YangJJ,etal.WCLCMINI16.13.EGFR突变整体人群PFS突变二线亚组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼组N128128111107事件次数中位(月)10.413.0P值0.108风险比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG0901研究：CTONG0901研究:厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,

突变二线亚组人群PFS长于吉非替尼3.5个月研究比较药物入组例数中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0P=0.10852.3vs.56.3P=0.530WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5P=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.埃克替尼196vs1993.4vs.4.6P=0.1327.2vs27.6P=0.91LUX-LUNG7吉非替尼vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0P=0.01756vs.70P=0.0083WuYL,etal.WCLCAbstract2762.UrataY,etal.JClinOncol.Sep20;34(27):3248-57.ShiY,etal.LancetOncol.Sep;14(10):953-61.ParkK,etal.LancetOncol.;17(5):577-589.一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相称(间接比较)ParkK,etal.LancetOncol.May;17(5):577-89.MokT,etal.ASCOAbstractLBA9007.试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件≥3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901剂量调整2%8%42%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼与吉非替尼ARCHER1050：达可替尼与吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS达克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲态独立评估(ITT人群)达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.79.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.0001二代TKI与一代TKI之争:疗效和毒性的博弈

阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相称(间接比较)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.WuYL,etal.AnnOncol.Sep;26(9):1883-9.ShiYK,etal.ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼mPFS(月)ORR(%)随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12中位线PFS（月）厄洛替尼®吉非替尼埃克替尼EURTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者不一样研究间的比较，数据解读需谨慎ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.;20(7):-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,.ChenGetal.,AnnOncol.;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol;1-10.TonyMok,etal.ASCOAbstractNo.LBA900710-13个月然而对于EGFR突变患者的一线治疗，一代和二代TKI的PFS已然碰到了难以突破的天花板EGFR-TKIs领域“群雄逐鹿”:EGFR-TKIs进入第三代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.药品公司EGFR抑制形式EGFR敏感突变T790M突变野生型EGFR选择性（突变型/野生型第一代吉非替尼/易瑞沙厄洛替尼/特罗凯埃克替尼/凯美纳AstraZenecaRoche/Genentech浙江贝达药业可逆性+-+-第二代阿法替尼达可替尼Boehringer-IngelheimPfizer不可逆性++++-第三代奥希替尼/泰瑞沙AstraZeneca不可逆性+++++-++治疗人群不断精准与深化

NCCN指南驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗提议药物选择及各线治疗AURA3：奥希替尼较铂类-培美曲塞

二线治疗明显延长PFS(T790M突变人群)MokTS,etal.NEnglJMed.;376:629-6400369121518时间(月)奥希替尼(n=279)：中位PFS10.1个月

铂类-培美曲塞(n=140)：中位PFS4.4个月基于研究者的分析：

疾病进展或死亡的HR=0.30(95%Cl:0.23,0.41)P<0.001PFS1.00.80.60.40.20ASCEND4：色瑞替尼一线治疗较

克唑替尼明显延长PFS(ALK阳性人群)SoriaJCetal.Lancet;389:917-929.ALEX：阿来替尼一线治疗较

克唑替尼明显延长PFS(ALK阳性人群)PetersSetal.NEnglJMed;377:829-838.驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物选择NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.2018NCCN指南EGFR敏感突变ALK重排ROS1重排BRAFV600E突变一线治疗阿法替尼厄洛替尼吉非替尼奥希替尼阿来替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(优选)色瑞替尼克唑替尼达拉非尼/曲美替尼后续治疗奥希替尼阿来替尼布格替尼色瑞替尼达拉非尼/曲美替尼驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物选择2018NCCN指南EGFR敏感突变ALK重排ROS1重排BRAFV600E突变一线治疗阿法替尼埃克替尼厄洛替尼吉非替尼奥希替尼阿来替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(优选)色瑞替尼克唑替尼达拉非尼/曲美替尼后续治疗奥希替尼阿来替尼布格替尼色瑞替尼达拉非尼/曲美替尼2017CSCO指南在中国，可选择的靶向药物还是相称有限CSCO肺癌诊断指南v1.驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物选择2018NCCN指南EGFR敏感突变ALK重排ROS1重排BRAFV600E突变一线治疗阿法替尼埃克替尼厄洛替尼吉非替尼奥希替尼阿来替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(优选)色瑞替尼克唑替尼达拉非尼/曲美替尼后续治疗奥希替尼阿来替尼布格替尼色瑞替尼达拉非尼/曲美替尼ESMO指南ESMO指南也仅针对EGFR和ALK提出推荐NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物选择NCCN指南对其他基因突变的靶向药物推荐高水平MET扩增或MET14外显子跳跃突变克唑替尼RET重排Cabozantinib凡德他尼HER2突变Ado-trastuzumabemtansine*(新增)(删除了曲妥珠单抗和阿法替尼)*LiBT,etal.ASCOAbstract8510.NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗指南一线治疗耐药后NCCN必须进行T790M检测明确突变状态ESMO必须考虑再次活检或者液体活检CSCO快速进展患者进行T790M检测T790M检测再次活检

液体活检快速进展患者T790M检测NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.CSCO肺癌诊断指南v1.EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗NCCN指南：T790M+推荐奥希替尼2018

NCCN指南推荐一线治疗无症状进展/转移有症状脑转移有症状的全身孤立性转移有症状的全身转移一线未使用奥希替尼奥希替尼(T790M+)继续厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治疗奥希替尼(T790M+)化疗一线使用过奥希替尼继续奥希替尼局部治疗化疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗CSCO指南：T790M+迅速进展推荐奥希替尼分为局部进展、缓慢进展和迅速进展。仅在迅速进展患者中推荐奥希替尼CSCO肺癌诊断指南v1.EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌三线治疗NCCN指南中：PS0-2推荐化疗，进展后可考虑免疫治疗NCCN指南(以腺癌为例)

2018V3版本NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌三线治疗CSCO指南中EGFR突变阳性患者：PS0-2推荐化疗分期分层基本策略可选策略CSCO肺癌诊断指南v1.目录驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗提议中枢神经系统转移患者新一代靶向药物是脑转移治疗但愿NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.Inpatientswithadruggableoncogenedriverandclinicallyasymptomaticbrainmetastases,next-generationTKIsmayrestorecontrolofbraindiseaseanddelaycranialradiotherapy[III,B].InALK-positivepatientsprogressingoncrizotinib,treatmentwithceritiniboralectinibshowsactivityagainstCNSdisease[III,B].--ESMOClinicalPracticeGuideline2018

NCCN指南推荐一线治疗无症状进展/转移有症状脑转移有症状的全身孤立性转移有症状的全身转移一线未使用奥希替尼奥希替尼(T790M+)继续厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治疗奥希替尼(T790M+)化疗一线使用过奥希替尼继续奥希替尼局部治疗化疗AURA3：CNS可评估疗效集ORRMokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.ASCO,Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble奥希替尼组80mg与基线相比靶病灶最佳缓解百分比100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble含铂双药化疗组与基线相比靶病灶最佳缓解百分比CNSORR=70%n=30，CNSDCR=93%中位基线CNS靶病灶大小=16.3mm中位CNS靶病灶最佳缓解百分比=-43%CNSORR=31%n=16，CNSDCR=63%中位基线CNS靶病灶大小：16.2mm中位CNS靶病灶最佳缓解百分比=-16%NCCN指南更新PDL1单抗durvulumab作为III期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升至1级。在晚期初治的非小细胞肺癌的治疗分群时，除了进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PDL1的检测推荐力度从2A级升至1级。也将后续所有人群的治疗分为三大类：（1）基因突变靶向治疗患者；（2）PDL1≥50%免疫治疗群；（3）靶向免疫均不受益的老式放化治疗群。晚期肺癌患者针对EGFR突变的一线治疗，有了两处更新：（1）在原本奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼的基础上又增添了二代TKI刚上市药物达克替尼；（2）一线五种靶药，在之前的指南推荐使用级别中都为1类推荐，但本次指南在奥希替尼处进行了优先（preferred）推荐。也意味着肺癌一线以易瑞沙、特罗凯为主的数年陈规将被打破。针对EGFR-TKI耐药后没有靶药处理的状况下，一般应当转化为化疗。在此处有两处备注：（1）阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者，以及9291耐药后无明确处理原因的一种用药选择。（2）PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后不管PDL1体现怎样的二线治疗，并不是很有效（lesseffectiv）在一代/二代EGFR-TKI耐药之后，之前的指南是提议患者进行新的组织活检并行基因检测，假如不行再