药物制剂生产（高级）课件 16-2 软膏剂和乳膏剂制备

项目16

软膏剂和乳膏剂生产——任务16.1 软膏剂和乳膏剂制备【任务描述】半固体制剂在我国应用甚早，随着新工艺、新基质不断出现，新型半固体制剂也不断开发和利用。本任务主要学习软膏剂和乳膏剂的定义、特点、分类、常见基质等，按照软膏剂和乳膏剂的生产工艺流程，完成软膏剂和乳膏剂制备。【知识准备】1.软膏剂和乳膏剂的定义与特点 软膏剂系指原料药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。因原料药物在基质中分散状态不同，分为溶液型软膏剂和混悬型软膏剂。溶液型软膏剂为原料药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中制成的软膏剂；混悬型软膏剂为原料药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。乳膏剂系指原料药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的均匀半固体制剂。16.1.1基础知识【知识准备】1.软膏剂和乳膏剂的定义与特点 软膏剂和乳膏剂能在较长时间内黏附、紧贴或铺展在用药部位，主要对皮肤、黏膜及创面起保护、润滑和局部治疗作用，如防腐、消毒、杀菌、止痒、镇痛、麻醉、收敛等，某些药物透皮吸收后，能产生全身治疗作用。16.1.1基础知识【知识准备】2.软膏剂和乳膏剂的基质 软膏剂和乳膏剂的组成主要分为主药和基质两部分。（1）油脂性基质：油脂性基质包括烃类、类脂类、硅酮类，以及动、植物油脂类等。这类基质共同的特点是润滑、油腻、无刺激性，涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤的保护及软化作用强，能与大多数药物配伍，不易霉变。但吸水性较差，与分泌液不易混合，对药物的释放穿透作用较差，不宜用于急性且有多量渗出液的皮肤疾病。16.1.1基础知识【知识准备】16.1.1基础知识类别性质应用烃类凡士林有黄、白两种，后者由前者漂白而得，熔程为38～60℃。黄凡士林为淡黄色或黄色均匀的软膏状半固体；白凡士林无臭或几乎无臭。凡士林能与蜂蜡、脂肪、植物油等混合；有适宜的黏稠性和涂布性，无刺激性可单独用做基质。性质稳定，能与多数药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如某些抗生素等。对皮肤的穿透性差，仅适用于皮肤表面病变；吸水性差，不适用于急性炎症和有多量渗出液的患处。凡士林仅能吸收其重量5%的水分，故不能与较大量的水性药液配伍，可通过加入适量羊毛脂或鲸蜡醇、硬脂醇等吸水性较好的成分，改善其吸水性固体石蜡无色或白色半透明的块状物，无臭无味，手指接触有滑腻感，熔点为50～65℃与其他原料熔合后不容易单独析出，故优于蜂蜡。主要用于调节软膏基质的稠度液状石蜡又称石蜡油，为无色澄清的油状液体，无臭无味，能与多数脂肪油或挥发油混合常用于调节软膏基质的稠度或用于药物粉末的加液研磨，以利于药物与基质的混合均匀地蜡为高沸点的长链烃类，比石蜡分子量大，熔程为61～95℃主要用于调节软膏基质的稠度【知识准备】16.1.1基础知识类别性质应用类脂类羊毛脂一般指无水羊毛脂，为淡棕黄色黏稠状半固体，熔程为36～42℃，主要成分为胆固醇类棕榈酸酯及游离的胆固醇类，吸水性强，可吸收约2倍的水形成W/O乳剂基质；其性质接近皮脂，有利于药物的透皮吸收羊毛脂因过于黏稠而不宜单独用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与穿透性。含水羊毛脂是指无水羊毛脂吸收约30%的水分后得到的产品，可以改善羊毛脂的黏稠度，便于应用蜂蜡蜂蜡有黄、白之分。后者由前者精制而成，其熔点为62～67℃，主要成分是棕榈酸蜂蜡醇酯，因含有少量游离的高级脂肪醇而有表面活性作用。属于弱的W/O乳剂乳化剂，不易酸败常用于调节软膏的稠度，。在O/W型乳剂型基质中起稳定作用鲸蜡主要成分是棕榈酸鲸蜡醇酯。其熔点为42～50℃，为较弱的W/O型乳化剂，不易酸败可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用，常用于取代乳剂型基质中的部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性【知识准备】16.1.1基础知识类别性质应用硅酮类硅油或二甲基硅油化学性质稳定，疏水性强，对皮肤无毒性和刺激性，润滑、易涂布，不妨碍皮肤的正常功能，不污染衣物，是一种较理想的疏水性基质常将其与油脂性基质合用制成防护性软膏，用与防止水性物质及酸、碱液等的剌激与腐蚀。本品对眼有刺激性，不宜用做眼膏基质油脂类植物油：花生油、麻油来源于植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。因其分子结构中存在不饱和键，故稳定性不如烃类，贮存中易受温度、光线、氧气等因素的影响而氧化和酸败植物油脂可适当加入抗氧剂和防腐剂改善。常与熔点较高的蜡类合用以制成稠度适宜的基质。还可作为乳剂型基质中油相的重要组成部分氢化植物油为植物油与氢起加成反应而成的饱和或近饱和的脂肪酸甘油酯，较植物油稳定，不易酸败，稠度大可用作基质动物油，常用豚脂熔点36～42℃，由于含有少量胆固醇，可吸收15%水分及适量甘油和乙醇，释放药物也较快。羊脂、牛脂也可作为软膏基质动物油脂容易酸败，现已少用【知识准备】2.软膏剂和乳膏剂的基质 软膏剂和乳膏剂的组成主要分为主药和基质两部分。（2）水溶性基质：由天然或合成的高分子水溶性物质加水溶解或混合而成的稠厚凝胶或糊状物。其特点是能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，一般释放药物快、无油腻性、易涂展、对皮肤和黏膜无刺激性，多用于湿润、糜烂创面，有利分泌物的排出。缺点是润滑作用差，有些基质的水分容易蒸发而使稠度改变，需加保湿剂及防腐剂。常用于制备此类基质的高分子物质有甘油明胶，淀粉甘油，纤维素衍生物，聚乙烯醇和聚乙二醇类等16.1.1基础知识【知识准备】16.1.1基础知识类别性质应用甘油明胶1%～3%的明胶、10%～30%的甘油与水混合加热制成。本品温热后易涂布，并形成一层保护膜，因具有弹性，故使用时较舒适特别适合于含维生素的营养性软膏。凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成。本品能与铜、锌等金属盐类配伍，因甘油含量高，故能抑制微生物生长而较稳定可用做眼膏基质纤维素衍生物类甲基纤维素（MC）能在冷水中膨胀形成澄明及乳白色黏稠胶体溶液，pH2～12时稳定，与氯甲酚、鞣酸及硝酸银有配伍禁忌可作为增稠剂。基质较易失水干燥而有不适感，需加入抑菌剂和保湿剂羧甲基纤维素纳（CMC-Na）在冷、热水中均溶解，浓度较高时呈凝胶状阴离子型化合物，遇强酸及汞、铁、锌等金属离子和阳离子型药物可生成不溶物。基质较易失水干燥而有不适感，需加入抑菌剂和保湿剂【知识准备】16.1.1基础知识类别性质应用聚乙二醇（PEG）低相对分子质量聚乙二醇吸湿性较强，对黏膜有一定刺激性。相对分子质量增加时，其吸湿性很快降低。随相对分子质量由小到大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，相对分子质量为200、400、600时是液体，相对分子质量为1000时是熔点为38℃～40℃的蜡状物，相对分子质量为4000以上是固体。无生理作用，易溶于水，能与渗出液混合，易洗除，化学性质稳定，不易腐败制剂中常用平均相对分子质量在300～6000者，实际应用时，常将不同相对分子质量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质。对皮肤的润滑、保护作用较差，久用可引起皮肤干燥。需加入抑菌剂和保湿剂。苯甲酸、鞣酸、苯酚等药物可使其过度软化，并能降低酚类防腐剂的活性故有配伍禁忌【知识准备】2.软膏剂和乳膏剂的基质 软膏剂和乳膏剂的组成主要分为主药和基质两部分。（3）乳剂型基质：又称乳膏剂基质，是由水相、油相借乳化剂的作用在一定温度下乳化而成的半固体基质。其特点是油腻性小或无油腻性，稠度适宜，容易涂布，能与水或油混合。因含表面活性剂，故容易洗除，有利于药物与皮肤的接触，会促进药物的经皮渗透，不妨碍皮肤分泌物的分泌与水分蒸发，对皮肤正常生理影响较小。含有水，不适合于遇水不稳定的药物。16.1.1基础知识【知识准备】2.软膏剂和乳膏剂的基质 软膏剂和乳膏剂的组成主要分为主药和基质两部分。（3）乳剂型基质W/O型：冷霜O/W型：雪花膏乳剂型基质与乳剂相似，由水相、油相和乳化剂组成。16.1.1基础知识【知识准备】16.1.1基础知识类别

性质应用阴离子型肥皂类一价皂用钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的一价新生皂。此类基质易被酸、碱、钙、镁、铝等离子或电解质破坏，因此不宜与酸性或强碱性药物配伍。一价皂为阴离子型表面活性剂忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍O/W型乳化剂多价皂由二价、三价金属氧化物与脂肪酸作用形成，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等在水中解离度小，亲油性强于亲水性，HLB值小于6W/O型乳化剂脂肪醇硫酸（酯）钠类十二烷基硫酸钠常用量0.5%～2%，对皮肤的剌激性小。但本品不宜与阳离子型表面活性剂配伍，以免形成沉淀而失效。其乳化作用的适宜pH为6～7，不应小于4或大于8。本品中常加入一些W/O型乳化剂作为辅助乳化剂以调节HLB值O/W型乳化剂【知识准备】16.1.1基础知识类别

性质应用非离子型高级脂肪醇十六醇、十八醇十六醇也称鲸蜡醇，熔点为45～50℃；十八醇也称硬脂醇，熔点为56～60℃。均不溶于水，但有一定吸水性，与凡士林合用，可增加其吸水性弱的W/O型乳化剂，作辅助乳化剂，可增加乳剂基质的稳定性和稠度多元醇酯类脂肪酸山梨坦HLB值在4.3～8.6之间W/O型乳化剂，常与O/W型乳化剂合用聚山梨酯HLB值在10.5～16.7之间O/W型乳化剂，可单独使用，也可按不同比例与其他乳化剂合用以调节成适宜的HLB值，增加乳剂型基质的稳定性脂肪酸甘油酯硬脂酸甘油酯是单、双硬脂酸甘油酯的混合物，不溶于水，可溶于热乙醇及液状石蜡、脂肪油等乳剂型基质的油相中，为白色固体，熔点不低于55℃弱的W/O型乳化剂，与O/W型乳化剂合用时，可增加稳定性和稠度聚氧乙烯醚衍生物聚氧乙烯脂肪醇醚类平平加O，在冷水中溶解度比在热水中大，1%水溶液的pH为6～7，HLB值为15.90O/W型乳化剂

聚氧乙烯烷基酚醚类乳化剂OP，可溶于水，HLB值为14.5，用量一般为油相总量的5%～10%。常与其他乳化剂合用，其性质稳定，但大量的金属离子如铁、锌、铝、铜等可使其表面活性作用降低，且不宜与含酚羟基的化合物配伍O/W型乳化剂【知识准备】16.1.1基础知识类别常用品种性质抗氧剂没食子酸丙酯、维生素E、维生素C、亚硫酸盐等软膏剂中的某些活性成分、油脂类基质易氧化酸败，为增加稳定性可在软膏剂中添加抗氧剂抗氧剂的辅助剂，如枸橼酸、酒石酸、依地酸二钠盐等酌情加入，可加强抗氧剂的作用抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲酸、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金酯）乳剂型基质、水溶性基质易受微生物的污染，局部应用的软膏制剂，尤其是用于破损及炎症皮肤应不含微生物。防腐剂应有较强的杀菌或抑菌能力保湿剂甘油、丙二醇、山梨醇乳剂型基质、水溶性基质易失水干燥，应加入保湿剂表面活性剂非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂在软膏剂基质中添加表面活性剂，可增加基质的吸水性、可洗性，还对药物有促渗的效果。常用非离子型表面活性剂，刺激性较小，一般以加入1%～2%为宜吸收促进剂二甲基亚砜具有强吸湿性，可提高角质层的水合作用，是应用比较广泛的透皮促进剂。缺点是有异臭，使用浓度较高时，可能起皮肤发红、瘙痒、脱屑、过敏等症状氮酮又称月桂氮卓酮，是高效低毒透皮促进剂。本品为无色、无味的液体，不溶于水，有润滑性，对人的皮肤、黏膜无刺激、毒性小。但是，某些辅料能影响氮酮的活性，如少量凡士林会消除氮酮的作用。氮酮对低浓度药物的作用较强，药物浓度升高，作用减弱3.软膏剂的附加剂【知识准备】4.软膏剂的包装和贮存软膏剂所用的内包装材料不应与原料药物或基质发生物理化学反应，无菌产品的内包装材料应无菌。软膏剂大量生产时应用较多的是软膏管包装，根据软膏管的材质不同，目前多采用印字的铝质涂膜软膏管和高分子复合材料软膏管（又称复合软膏管）。铝质涂膜软膏管内壁涂层能有效隔离药物与铝的直接接触。复合软膏管主要分为铝塑复合软膏管和全塑复合软膏管，这类软膏管性质稳定，柔软，耐折，阻湿性、气体阻隔性均较好。而较早应用的塑料软膏管由于回弹力太强、本身隔阻性较差等缺点，极易造成软膏变硬、变质、油水分离等现象，现已趋于淘汰。16.1.1基础知识【知识准备】16.1.2工艺流程方法特点常用设备研合法软膏基质的半固体和液体组分组成或主药不宜加热，且在常温下通过研磨即能均匀混合时，可用研和法。由于制备过程中不加热，故也适用于不耐热的药物三滚筒研磨机熔合法基质加热熔化后，将药物分次逐渐加入，边加边搅拌，直至冷凝成软膏的制备方法称为熔合法。凡所含的基质在常温下不能与药物均匀混合，而熔化后易于与药物均匀熔和法，油脂性基质大量制备或药材需用基质加热浸取其有效成分时都可用此法。此法特别适用于含固体成分的基质的制备带搅拌及加热装置的研磨机乳化法该方法是专门用于制备乳剂型基质软膏剂（乳膏剂）的方法。将油溶性物质和油脂性组分加热熔融成为油相；另将水溶性成分溶于水成为水相，加热至与油相相同温度或略高于油相温度，在不断搅拌下将水相慢慢加入油相中，并搅拌直至乳化完成并冷凝成膏状物胶体磨或研磨机【知识准备】16.1.2工艺流程【任务实施】16.1.3基质的预处理油脂性基质一般需要进行处理。油脂性基质若质地纯净可直接取用，在工厂大规模生产或混有机械性异物时则需要进行加热、过滤及灭菌处理。一般在加热熔融后采用数层细布或120目铜丝筛网趁热过滤，然后用蒸汽加热至150℃保持1h，起到灭菌和除去水分的作用。忌用直火加热，以防起火，常用耐高压的蒸汽夹层锅加热。【任务实施】16.1.4药物加入1.药物可溶于基质时，将油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏。水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质混匀成水溶性溶液型软膏。也可用少量水溶解，用羊毛脂吸收后，再加到油脂性基质中。2.药物不溶于基质时，应先用适宜方法将药物粉碎成细粉（粒度全部小于180μm，95%小于150μm，眼膏剂中粒度要全部小于75μm）。研合法制备时，药粉先用液体石蜡、植物油、甘油或水研磨成糊状，再加入其余基质。熔融法制备时，在不断搅拌下将药粉加入基质中，继续搅拌至冷凝。3.处方中药物（如皮质激素类、生物碱盐类等）的含量较小时，可用少量溶剂溶解后再加至基质中混匀。4.对于遇水不稳定的药物（如某些抗生素类），宜用液体石蜡研匀，再与油脂性基质混合。5.半固体黏稠性药物（如鱼石脂）有一定极性，可先加少量能与基质混合或吸收的成分（如蓖麻油、羊毛脂）等混匀，再加到基质中。6.处方中含共熔性药物组分（如薄荷脑、樟脑、麝香草酚）时，可先使其共熔，再加至基质中混合。7.加入受热易破坏或挥发性药物时，基质温度不宜过高。采用熔合法或乳化法制备时，应待基质冷却至40℃以下再加入，以减少破坏或损失。8.中药浸出物为液体（如煎剂、流浸膏）时，可先浓缩至稠膏状再加到基质中，固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。【任务实施】16.1.5配制软膏剂的配膏工序是软膏剂制备的关键操作，对软膏剂成品的质量有很大的影响，应根据软膏剂的基质的类型、药物的性质、制备量和生产设备条件选择适宜的方法研合法、熔合法、乳化法等。简单的制膏设备采用装有错式或框式搅拌器的不锈钢罐，并采用可移动的不锈钢盖以便于清洁，但制备的软膏不够细腻。现常采用的软膏剂配制设备有胶体磨、三滚筒软膏机、真空乳化搅拌机。三滚筒软膏机可用于软膏的进一步研磨，使软膏剂更加均匀、细腻。真空乳化搅拌机由预处理