原发性脑肿瘤的综合治疗：现状和未来

原发性脑肿瘤的综合治疗：

现状和未来MineshMehta

威斯康辛大学目的回顾胶质瘤适当合理的循证治疗方法：胶质母细胞瘤间变胶质瘤II级胶质瘤WHO分类I级:毛细胞型星形细胞瘤II级:低级别胶质瘤III级:间变胶质瘤IV级:胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤放疗:随机化试验作者样本量方案结果Andersen

ActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108放疗对比

最佳支持治疗术后放疗较最佳支持治疗明显改善生存率WalkerJNeurosurg1978303卡莫司汀对比放疗对比卡莫司汀＋放疗对比

最佳支持治疗接受放疗患者的中位生存时间明显长于卡莫司汀及最佳支持治疗WalkerNEnglJMed1980467司莫司汀对比放疗对比司莫司汀＋放疗对比卡莫司汀＋放疗接受放疗患者的生存时间明显长于司莫司汀单药KristiansenCancer1981118放疗对比放疗＋博来霉素对比支持治疗单纯放疗中位生存时间为10.2月；支持治疗中位生存时间为5.2月立体定向放射外科治疗:RTOG9305SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.没有证据显示立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤能够延长患者的生存期胶质母细胞瘤：化疗的荟萃分析Meta-analysis,n=3004RTvsRT/CT

1-yrsurvival=40%vs46%化疗得到的生存获益较小StewartLA.Lancet2002;359:1011-1018.荟萃分析，样本量3004放疗对比放疗＋化疗一年生存率＝40％对比46％局部放疗每天—200cGy，30次总剂量60Gy周6101418222630单纯放疗随机0EORTCIII期临床试验months061218243036420102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:26128624014459232021928724617410957274

单纯放疗%Stupp,NEJM2005;MirimanoffIJROBP2007O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶

（MGMT）的预测价值MGMT放疗+替莫唑胺放疗+替莫唑胺总体36541026未甲基化3540214甲基化48692346EORTC临床试验发现MGMT甲基化的胶母患者的2年生存率为46%（对比未甲基化14%）%6个月无进展生存率%2年生存率HegiME,etal.NEnglJMed.2005;352:997-1003.胸腺嘧啶/胞嘧啶鸟嘌呤替莫唑胺的甲基(+NN–CH3)*胸腺嘧啶/胞嘧啶O6甲基鸟嘌呤O6甲基鸟嘌呤DNA链断裂死亡错配修复完整MGMT+去除甲基,DNA修复MGMT-未去除甲基错配修复缺陷存活分子靶位ChakravartiA,MehtaM,etal,ClinCaRes,2006A MGMTExpression分子靶位ChakravartiA,MehtaM,etal,ClinCaRes,2006A去除MGMT是关键比基线减少72%比基线减少67%

(d15)比基线减少73% (d22)TolcherAetal.BrJCancer2003放疗

60Gy(2Gy每周5天)同步治疗阶段辅助治疗阶段(12个月)组织收集及评估RTOG/EORTC0525:方案

N=1153，较中位生存期相对延长25%登记入组分层MGMT状态递归分割分级随机目前推荐的胶质母细胞瘤的治疗方案下一步研究?多二磷酸腺苷-核糖多聚酶（PARP）抑制剂替莫唑胺的甲基胸腺嘧啶N3烷基鸟嘌呤+胸腺嘧啶腺嘌呤+碱基切除修复-未移除甲基

死亡DNA链断裂N3烷基鸟嘌呤+DNA链断裂N7甲基鸟嘌呤PARP抑制剂碱基切除,DNA修复碱基切除修复+存活PARP1胸腺嘧啶/胞嘧啶鸟嘌呤胸腺嘧啶/胞嘧啶N7甲基鸟嘌呤胸腺嘧啶/胞嘧啶鸟嘌呤靶向疗法是否有明确的分子靶位?它们是否能影响预后?它们是否能用于治疗?Copyright©2006AlphaMedPressReardon,D.A.etal.Oncologist2006;11:152-164GBM中生长因子受体的潜在治疗机会EGFR靶点酪氨酸激酶受体

(野生型)突变的酪氨酸激酶受体

(eg,EGFRVIII)+++PDGFEGFTGF-

RasMAPKPTENmTORP13-KAKT+++++–细胞周期前进/增生抑制细胞死亡vIII:PI3K/AKT的构象激活EGFR表达与递归分割分级没有关系。RTOG研究中156例胶母病例的组织微阵列研究表明。

EGFR评分高的患者的生存期与评分低者的生存期没有区别（中位生存时间：10.8个月对比12.6个月，p=0.71）Chakravarti,Mehta,IJROBP2005EGFR能否影响预后?长期存活的病例:RTOG0211随访:2008.6:没有肿瘤复发的征象!!!但大部分患者不能从吉非替尼治疗中获益EGFRvIII及PTEN共表达对TKI治疗反应的预测UCLA试验集发现EGFRvIII/PTEN共表达的预测灵敏度为86%,特异度为89%，阳性预测值为75%0211将被用来验证这一发现Mellinghoff,etal,NEJM,2006pAKT（HistoRX公司）与生存率

≤Median(67.47)>MedianP=0.03恶性胶质瘤均有丰富的新生血管许多对血管生成的早期研究都采用胶质母细胞瘤作为肿瘤模型肿瘤细胞会产生大量的血管内皮生长因子，尤其是VEGF-A在肿瘤坏死区域VEGF水平很高，刺激新生血管增殖新生血管多为扭曲、带盲袢以及内皮间隙正是这个原因引起静脉内造影剂易漏出Post-contrastMRIshowingEnhancingtumorVascularProliferationTumorVasculatureVEGFexpressionontumorcells贝伐单抗的作用模式PPPVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-CVEGF-DVEGFR-1(Flt-1)VEGFR-2(KDR)VEGFR-3(Flt-4)血管生成淋巴管生成贝伐单抗是一种单克隆抗体，通过与VEGF-A特异结合从而减少其在循环中的含量而起作用xx杜克II期研究123456队列1(n=32)磁共振贝伐单抗

(10mg/kg)▌▌▌伊立替康1▌▌▌队列2(n=36)贝伐单抗

(15mg/kg)▌▌伊立替康1▌▌▌▌1伊立替康-非酶诱导性抗癫痫药治疗患者:125mg/m2-酶诱导性抗癫痫药治疗患者=

340mg/m2周VredenburghJetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007结果3级4级结果杜克(n=34)替莫唑胺1stPD1(n=162)杜克(n=34)替莫唑胺1stPD2(n=112)完全缓解/部分缓解(%)6535575稳定(%)32274140疾病进展(%)3386551YungJournalofClinicalOncology17:2762,1999.Endure2YungBritishJournalofCaner83:588,2000.VredenburghJetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007结果3级4级结果杜克(n=34)替莫唑胺1stPD1(n=162)杜克(n=34)替莫唑胺1stPD2(n=112)无进展生存时间(周)422223126个月无进展生存率(%)614646211YungJournalofClinicalOncology17:2762,1999.2YungBritishJournalofCaner83:588,2000.Vredenburghetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007贝伐单抗III期临床试验(RTOG0825)适合的病例胶母卡氏评分≥70年龄≥18组织

+MGMT和分子表型分析随机分层递归分割分级MGMT状态分子表型协同治疗阶段辅助治疗阶段登记入组0825转换型生物研究AldapeK,etal