慢性病毒性乙型肝炎的诊断及治疗

1慢性病毒性乙型肝炎临床治疗2一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗3根据2010年全球疾病负担研究结果，HBV感染是第10位致死原因(786,000/年)2010年，因肝癌导致的死亡中约50%与HBV感染相关，从1990年至2010年，全球因肝癌死亡率增加至62%HBV感染及其进展的负担不可忽视4我国HBV感染负担沉重20亿人曾感染HBV,慢性HBV感染者约3.5亿，其中中国占1/4（9300万）全球60亿人口每年因肝硬化、肝癌死亡约30万余例5我国CHB患者情况复杂治疗难度较大以基因B型与C型为主，仅少部分为基因A型1大多数患者是在新生儿或婴幼儿时期感染HBV，易发生对HBV抗原的免疫耐受，治疗效果相对较差初始诊断时肝硬化与肝癌发生率分别为16.3%和3.0%26一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗7乙型肝炎病毒的结构小球形颗粒Dane’s颗粒管形颗粒8乙型肝炎病毒的特性属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

9HBV的复制过程CccDNA修补正链RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶(((10HBV基因型及其临床意义HBV已发现有A~I9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。11一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗12HBV感染的自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素围生(产)期感染的慢性化率

90%婴幼儿时期感染的慢性化率

25％-30%5岁以上儿童，成人

2%-5%

13慢性HBV感染的自然病程HBV感染的自然病程包括四个阶段：

1、免疫耐受期—HBeAg阳性，HBVDNA水平高，临床无症状，ALT正

常，伴轻度肝组织学改变。

2、免疫清除期—持续15-35年，HBVDNA复制减少，HBeAg阳性转为抗

-HBe阳性，ALT升高。

3、免疫控制期—HBsAg持续存在，HBeAg转阴，HBVDNA仅在

PCR

法检测中可及，临床无表现，小部份发展为肝硬化和肝细胞癌。

4、再活动期—HBVDNA明显复制、ALT升高，可表现为中、重度肝炎，

或肝硬化。14慢性HBV感染的自然病程151.免疫耐受期特点血清HBsAg和HBeAg阳性；HBVDNA载量高(109-1010cp/mL)；ALT水平正常；肝组织学：无明显异常并可维持多年，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。162.免疫清除期的特点血清HBVDNA滴度(103-108cp/mL）；伴有ALT持续或间歇升高；肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。173.免疫控制期的特点HBeAg阴性、HBeAg转阴，抗-HBe阳性。HBVDNA持续低于104cp/mL或检测不出(PCR法)；ALT水平正常；肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；（这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBVDNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年）184.再活动期的特点部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作；多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性；HBVDNA活动性复制>104cp/mL；ALT持续或反复异常；为HBeAg阴性慢性乙型肝炎：这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg。19一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗20慢性HBV感染者的肝硬化发生因素与感染状态有关：免疫耐受期较少，免疫清除期是肝硬化的高发时期。持续高病毒载量呈正相关（HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素）。嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。21050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)发生率/100000年–<104–<1010–<10≥10<300HBeAg阳性者p=0·04趋势检验HBeAg阴性者p<0·001趋势检验3001045566随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加

22HBV感染的转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%~25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%肝移植婴儿期感染85%~95%

乙型肝炎肝硬化病理特征：为广泛的肝细胞坏死，正常的肝小叶结构破坏，残存肝细胞形成再生结节，纤维组织弥漫性增生，形成假小叶。逐步发展至肝血循环紊乱。失代偿期临床表现：1.肝功能减退临床表现：疲倦、乏力、面色灰暗黝黑、皮肤巩膜黄染等；食欲减退；出血倾向与贫血；内分泌失调；2.门静脉高压临床表现：脾大：厕纸循环的建立与开放；腹水。24一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗25

慢性HBV感染的定义有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。26乙肝病例分类诊断27一、西医诊断标准临床诊断

病史：既有过往乙型肝炎或HBsAg携带史或急性乙型肝炎病史超过半年。

症状：消化道症状；肝区疼痛；胆道功能障碍；内分泌失调表现

体征：肝区肿大，质地软或中等，有触痛。可见肝病面容，面色灰暗黝黑，蜘蛛痣，肝掌，黄疸。诊断依据28诊断依据2.肝功能检查血清酶类及血清铁等，如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ACP）、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT）等等。以ALT、AST能敏感地提示肝细胞损伤及其损伤程度。血浆的蛋白（ALb）和凝血酶原时间（PT）可反映肝脏储备功能。临床检测胆红素定量，反映肝脏排泄功能；血清蛋白电泳，γ－球蛋白增高的程度可评价慢性肝病的演变和预后。29诊断依据2.各项肝功能检查正常值

1、谷氨酰转移酶（GGT）：健康人血清中GGT水平甚低，一般小于40单位。

2、总胆红素（STB）：3.4－17.1μmol／L（微摩尔／升）；直接胆红素（CB）：0.6－0.8μ；间接胆红素（UCB）：1.7－10.2μ。胆红素偏高的危害有哪些

3、总胆固醇（Ch）正常值是：成人胆固醇2.86～5.98毫摩／升（110～230毫克／分升）；儿童胆固醇3。12～5。20mmol／L（120～200mg／dl）。

4、谷丙转氨酶（ALT）：5－40U／L（单位／升）；谷草转氨酶（AST）：ALT／AST≤1。

30诊断依据2.各项肝功能检查正常值

5、血清总蛋白：60－80g／L（克／升）；血清白蛋白：正常情况：40～55g／L；白蛋白／球蛋白比值（A／G）：1.－2.

6、碱性磷酸酶（ALP）：40－110U。

7、前白蛋白（PA）：正常值：25－38ug／dl。

8、铁蛋白（SF）：一般正常均值男性约80－130ug／L（80－130ng／ml）女性约35－55ug／L（35－55ng／ml）。

9、γ－转肽酶（γ－GT）：γ－GT50U。

10、甘胆酸（CG）：血清甘胆酸含量：1.3±0.8mg／L，范围0.4～2.98mg／L，肝炎诊断低限值为3.18mg／L。31诊断依据2.各项肝功能检查正常值只要满足以上指标正常值，就以为肝功能检查是正常的。但需要特别留意的是，肝脏有强大的再生功能，因而肝功能正常不代表肝脏没有损伤，不代表没有患有肝脏疾病，因而即使肝功能正常也不应大意。特别是肝病患者，想要全面了解病情，除了要定期进行肝功能检查以外，还要结合B超检查、肝纤四项检查等等。综合分析病情之后，再进行针对性治疗。32诊断依据

3.HBV血清学标志及其意义—————————————————————————————项目意义—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示对HBV有免疫力HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）抗-HBc感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBcIgM抗-HBcIgM阳性提示HBV复制—————————————————————————————

为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。33诊断依据4.乙肝病毒DNA检查通过检测可以了解患者体内乙肝病毒的复制情况和传染性强弱，乙肝病毒DNA检查分为定量检查和定性检查，但通常乙肝患者做乙肝病毒DNA检查，主要就是看定量检查的结果，它可以直观的了解到患者体内的病毒数量及复制情况。34诊断依据5.影像学检查：肝胆脾彩超、B超可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。35诊断依据6.甲胎蛋白检查甲胎蛋白是检测肝癌的指标。正常人每1ml血清中甲胎蛋白的含量不到20ng，但肝细胞发生癌变时又恢复产生这种蛋白质的功能。所以除了孕妇和新生儿，如果患者在血液中检查到了甲胎蛋白明显升高，尤其是甲胎蛋白超过400ng/ml的时候，应首先考虑患肝细胞性肝癌的可能。36诊断依据7.病理学检查肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）。37二、中医诊断标准肝郁脾虚证：胁肋胀满，精神抑郁，面色萎黄，纳食减少，脘痞腹胀，大便溏薄，舌淡苔白，脉弦迟。脾虚湿阻证：胁肋闷重不适，乏力，纳呆，便溏，口淡不渴或口渴不欲饮，舌淡苔白厚腻，脉濡。肝胆湿热证：右胁胀痛，恶心厌油，身目黄或无黄，口干，口苦，口臭，小便黄赤，舌苔黄腻，脉弦滑数。肝阴不足证：胁肋隐痛，悠悠不休，遇劳加重，口干咽燥，心中烦热，头晕目眩，舌红少苔，脉细弦而散。瘀血阻络证：面色晦暗，或见赤缕红斑，肝脾肿大，质地坚硬，蜘蛛痣，肝掌，女子行经腹痛，舌质暗紫或有瘀斑，脉沉细。诊断标准38案例分析：中医证型判断.西医诊断：病毒性肝炎（乙型、慢性中度）中医诊断：肝著（肝胆湿热型）39案例分析：中医证型判断西医诊断：病毒性肝炎（乙型、慢性、中度）中医诊断：肝著（肝郁化火、伤阴耗血型）40一、慢性病毒性乙型肝炎治疗背景二、乙型肝炎病毒介绍三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程发展与转归五、慢性HBV感染诊断六、慢性HBV感染治疗41最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎的总体治疗目标42慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。431.抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死或纤维化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。1.抗病毒治疗的一般适应证452.免疫控制可实现疾病长期缓解最轻活动性肝炎活动性肝炎最轻/非活动性肝硬化/HCC肝硬化/HCC肝炎免疫耐受HBsAglevel血清学HBeAg阳性ALT水平HBVDNA水平HBsAg水平（log10IU/ml)HBVDNA水平（log10IU/ml)免疫清除(HBeAg阳性CHB)免疫控制(非活动性携带）再活动(HBeAg阴性CHB）20-30%HBeAgAnti-HBeAnti-HBeHBeAg-阴性HBeAg-阴性5.05.04.57.5-8.58.08.23.0-4.04.44.06.0-7.07.58.01.5-2.23.12.91.0-2.42.5<2.62.5-3.04.03.43.9-4.65.55.046治疗期间HBVDNA抑制停药后持久HBsAg清除临床治愈慢乙肝完全缓解，长期结局改善†疾病长期缓解HBsAg清除率高需长期治疗理想的治疗终点可接受的治疗终点满意的治疗终点**欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎治疗指南指出，满意的治疗终点为停药后持久的病毒学和生化学应答以及HBeAg血清学转换;†肝硬化、失代偿性肝病与肝细胞癌的风险降低HCC发生率持久免疫控制0.02%<0.1%0.1%停药后持久HBeAg血清学转换2.持久免疫控制是关键47免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽治疗。2.免疫调节治疗48肝郁脾虚证：疏肝解郁、健脾和中。逍遥散、柴芍六君子汤等。药选：柴胡、郁金、佛手、香附、白芍、川棟子、白术、山药、黄芪、莲肉等。脾虚湿阻证：健脾化湿。肝胆湿热证：清热利湿、凉血解毒。茵陈篙汤方酌加凉血解毒药。药选：茵陈、车前子、滑石、栀子、黄芩、泽泻、木通、通草、地肤子、竹叶、瞿麦等。中医辨证施治49肝肾阴虚证：养血柔肝、滋阴补肾。一贯煎、滋水清肝饮等。药选：百合、麦冬、丹参、白芍、当归、酸枣仁、黄精、桑椹、阿胶、女贞子、旱莲草、熟地、五味子、山药、山茱萸等。瘀血阻络证：活血化瘀、散结通络。血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤或鳖甲煎丸等。药选：鳖甲、龟版、炮山甲、山慈菇、大黄炭、桃仁