多发性骨髓瘤治疗进展-宋永平

多发性骨髓瘤治疗进展宋永平河南省肿瘤医院河南省血液病研究所2008-7-25

发病情况Phekoo,etal.BJH,2004,127:299-304.

诊断(2008年NCCN)

孤立性浆细胞瘤H&PCBC，分类，血小板计数LDH血钙、血白蛋白b2微球蛋白C反应蛋白免疫球蛋白定量24小时尿总蛋白SPEP和免疫固定电泳24小时UPEP和免疫固定电泳骨扫描骨髓活检细胞遗传学检测FISHMRI：可疑的脊柱压迫MRI：骨孤立性浆细胞瘤CT：骨骼外浆细胞瘤的评估PET/CT：骨浆细胞瘤组织活检：诊断孤立的骨骼内/外浆细胞瘤骨髓免疫组化骨流式细胞计量浆细胞标记骨髓染色和淀粉蛋白的荧光抗体试验血清游离轻链检测血粘度检测HLA分类辅助检查常规检查

冒烟型（非症状型）或I期骨髓瘤

活动性（症状型）II期/III期骨髓瘤国际分期系统(ISS)分期βM白蛋白N总生存期(mos)I<3.5≥3.5240162II<3.5≥3.5-<5.5<3.5或327844III≥5.5277029Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.1ISS与预后的关系三期间有显著的生存差异(P<0.0001)与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果。但仍未包括细胞遗传学指标。Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.

2微球蛋白CRP中位生存mg/Lmg/Lm

<6<654<66276<627>6>662微球蛋白、CRP与预后染色体与预后

单纯13号长臂缺失预后好。t(4;14)、17号染色体短臂缺失，预后差。Chromosome14paintinorange4p16.3cosmidingreenFISH与预后P53２年1q21２年D13S319４年RB1４年平均生存时间基因缺失

与MM预后有关的其他因素

因素占病例的%OS中位(月)p值多因素分析染色体13单体3314正常67600.03+染色体6三体2770非三体73330.048+染色体9三体5646非三体44260.0350-血钙<11.5mg/dl8736

11.51390.0001-肌酐<2mg/dl78362mg/dl2290.0001-LDH<320U/mL6534320U/mL35160.0295-病期I&II3860III62190.0198-

肾功能与预后的关系

无肾功能障碍有肾功能障碍

N14438CR69(48%)20(53%)PR52(36%)15(39%)死亡11(8%)2(5%)中位OS(年)5.8(4.4~7.6)4.5(2.5~6.3)中位EFS2.5(4.4~7.6)2.4(1.4~3.2)196919831986199619992000+双膦酸盐BarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:1353;BerensonJRetal.NEnglJMed.1996;334:488;

AlexanianRetal.AnnInternMed.1986;105:8;BergsagelD.CancerChemotherRep.1962;21:87;

SalmonSEetal.CancerChemotherRep.1967;51:179;RousselotPetal.CancerRes.1999;59:1041;McElwainTJ,PowlesRL.Lancet.1983;2:822MPVAD大剂量地塞米松干细胞移植支持下的大剂量化疗硼替佐米治疗重大事件回顾大剂量马法兰

1984ABMT治疗现状

复发疗效短暂生存期1-3年诊断生存期3-5年生存期

<12个月不治疗复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性生存6-9个月

一线：

VAD

MP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二线：难治:

支持或姑息治疗

试验性治疗.缓解率50-75%全部会复发临床需要有效的治疗方法各种新药可能满足此需要复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减传统治疗模式初治诱导治疗－常规化疗适合移植者－非烷化剂药物不适合移植者－烷化剂药物治疗目标：获得缓解，达到本次治疗的平台期，并不强调获得缓解的程度治疗策略：

适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月新兴的治疗模式移植年龄≤65岁非移植年龄>65岁+新型药物治疗目标：CRSCT作为巩固治疗的手段+新型药物治疗目标：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药初发诱导治疗+新型药物MM诱导方案注：适合移植患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植的患者新增加美国2008年NCCN指南MM诱导方案新增加新增加美国2008年NCCN指南MPT方案作为1类推荐用于MM的一线治疗

MPMPTORR(CR+PR)60%76%CR2.4%15.5%nCR+VGPR9.6%20.9%OS64%80%————美国2008年NCCNPalumboA,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.DVD方案作为2B类推荐用于MM的治疗————美国2008年NCCNVADDVDOR41%44.3%CR0%3.1%

MR15.8%15.5%PR25.3%25.8%未评估10.5%14.4%RifkinRM,etal.Cancer2006;106:845-848.TD方案被批准作为MM的一线治疗方案

DTDORR(CR+PR)41%63%CR0%4%———美国FDA在34例初始MM患者诱导治疗中：ORR91%CR6%

PR85%VGPR+nCR32%RajkumarSV,etal.Blood,2004,104:981.

北美研究*MM-099欧洲研究#MM-010DexP-valueORR59%59%22%0.001CR13%17%&2%TTP11.1m11.3m5<0.001

OS29.6m-20m<0.03*WberDM,etal.JClinOcol.2006;24:427.DimopolosMA,etal.Blood.2005;106:6a.&:CR+nCR万珂治疗骨髓瘤的临床试验VISTA研究

针对初始患者的III期试验SUMMIT试验针对难治复发患者的II期试验CREST试验针对首次复发患者的II期试验两组剂量：1.3mg/M2和1.0mg/M2

APEX试验针对1-3种治疗后复发患者的III期试验随机分组VMP第1-4疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9mg/m2和强的松60mg/m2第1-4天第5-9疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,8,22,29天马法兰9mg/m2和强的松60mg/m2第1-4天两组均为9x6周一个疗程(54周，约1年)MP第1-9疗程马法兰9mg/m2和强的松60mg/m2第1-4天————VISTA研究报告万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究VMP;N=336MP;N=331p-valueORR(CR+PR)82%50%<0.001CR(IF-)35%5%<0.001PR46%45%VGPR50%10%————VISTA研究结果万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究MateosMV,etal.Blood2006;108:2165-2172.VMP治疗获得CR的患者中位缓解持续时间为24个月，MP组为13个月。至疾病进展时间(TTP)在VMP组为24个月，MP组为17个月(p=0.0001)。VMP在总生存上显示出统计学优势，死亡危险降低40%（p=0.0078）。中位治疗时间46周，因不良事件停药者少见，且两组发生率相似。————VISTA研究结果万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究单药万珂治疗复发难治性MM————SUMMIT

研究结果ORR35%CR+PR27%MediaOS17月RichardsonPG,etal.NEnglJMed,2003;348:2609-2617.CREST生存分析更新硼替佐米1.0mg/m2组（n=28）硼替佐米1.3mg/m2组（n=26）CR+PR(硼替佐米单药)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8个月(中位随访61个月)

60个月(中位随访65个月)3年生存率43%58%5年生存率32%45%*OS:从第1次硼替佐米给药开始计算时间硼替佐米1.0mg/m2组（n=28）硼替佐米1.3mg/m2组（n=26）CR+PR(硼替佐米单药)30%38%CR+PR(硼替佐米+地塞米松)37%50%

中位OS

26.8个月(中位随访61个月)

60个月(中位随访65个月)1年生存率82%81%2年生存率54%69%JagannathS,etal.ASH2007,abstract#2717.CREST生存分析更新存活患者比例硼替佐米硼替佐米JagannathS,etal.ASH2007,abstract#2717.

APEX试验治疗时间273天治疗时间280天1.3mg/m2静脉推注第1,4,8,11天,3周一疗程8疗程1.3mg/m2静脉推注第1,8,15,22天,5周一疗程4疗程3疗程5疗程40mg口服第1–4,9–12,17–20天,5周一疗程

40mg口服第1–4天,4周一疗程

诱导维持随机分组硼替佐米地塞米松APEX试验早期应用可以带来更好的疗效Sonneveldetal.IWM,2005;abs#721.硼替佐米1priorlinen=132>1priorlinen=200TTP(m)7.04.9CR(%)10%*7%†CR+PR(%)51%37%DOR(m)8.17.81-yrOS89%73%DOR:durationofresponse1009080706050403020100Patients(%)036912151821242730333639MonthsVELCADE1priortherapy,n=132,32%eventsoccurredVELCADE>1priortherapy,n=200,48%eventsoccurredMediansurvivalnotreachedat35monthsVelcade1priortherapyMediansurvival=23monthsVelcade>1priortherapyAPEX试验数据更新PaulG.Richardsonetal.Blood.2007;110:10.同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存万珂联合楷莱治疗复发难治性MM

硼替佐米硼替佐米+楷莱TTP(m)6.59.3ORR(%)4452CR+nCR(%)1317DOR(m)7.010.2HarousseauJL,etal.JClinOncol.2007;25:441s.万珂联合楷莱治疗复发MM已于2007年5月获FDA批准。万珂带来的临床价值更多的机会获到缓解万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程有效患者中，86％的患者在4个疗程内显效22%的CR在第8个疗程时或之后获得缓解质量更高随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）患者的比例不断上升,这可最大限度地减小肿瘤负荷，争取获得CR/nCR。缓解持续时间更长缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者。造血干细胞移植治疗MM多中心研究表明自体造血干细胞移植(ASCT)能够明显提高MM的CR、中位生存和OS，ASCT已成为60～65岁以下初治MM整体治疗的一部分；异基因造血干细胞移植(allo-SCT)具有治愈MM的可能性，但高移植相关死亡率(TRM)限制其作为常规治疗，年轻高危MM有合适HLA供者时应该考虑；ASCT后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但不推荐单次非清髓异基因移植。

(美国2008年NCCN)IFM

2005-01III临床试验CRnCRPRMRSD第二次ASCTNSCTA1组：VAD28天一个疗程，4个疗程A2组：VAD28天一个疗程，4个疗程；DCEP两个28天的疗程B1组：VEL+DEX21天一个疗程，4个疗程B2组：VEL/DEX21天一个疗程，4个疗程；DCEP两个28天的疗程

ASCTHarousseauetal.ASCO2008,abstract#8505.———新药在ASCT中的应用对β2

–微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析VAD

Vel/DexP.ValueCR3%10%<0.004CR/nCR8%19%<0.0004≥VGPR19%47%<0.0001≥PR66%83%<0.0001IFM

2005-01III临床试验(诱导)Harousseauetal.ASCO2008,abstract#8505.———新药在ASCT中的应用VADVel/DexP.ValueDel13(byFISH)缺失20%(n=103)55%(n=101)<0.0001

正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)<0.0001

2-M3.0mg/L/13号染色体正常

25%(n=64)46%(n=65)0.01

2-M>3.0mg/L/Del13

22%(n=65)52%(n=63)0.0003HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.

2-MandDel

13对诱导治疗的影响(VGPR)IFM

2005-01III临床试验(诱导)———新药在ASCT中的应用VADVel/DexP.ValueISS1(n=97)(n=102)CR/nCR12%24%0.029VGPR25%50%0.0002ISS2(n=82)(n=81)CR/nCR7%20%0.028≥VGPR17%47%<0.0001ISS3(n=54)(n=52)CR/nCR2%12%0.047≥VGPR11%40%0.0005ISS分期对诱导治疗的影响IFM

2005-01III临床试验(诱导)———新药在ASCT中的应用HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.VADn=185(84%)Vel/Dexn=197(88%)P.ValueCR11%21%0.0051

CR/nCR28%40%0.01≥VGPR52%72%<0.0001≥PR94%95%NSVADn=87(47%)Vel/Dexn=55(28%)

CR/nCR9%7%≥VGPR24%36%第一次ASCT效果第二次ASCT效果IFM

2005-01III临床试验(移植)———新药在ASCT中的应用HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505.HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505与VAD相比,Vel/Dex能够显著提高诱导反应率,Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案.

Vel/Dex

诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率.总结IFM

2005-01III临床试验———新药在ASCT中的应用Niesvizkyetal.ASCO2008,abstract#8587一项开放性研究:使移植前达到最大程度缓解,动员和采集干细胞马法兰

200mg/m2

万珂+马法兰用于ASCT预处理的研究缓解率(n=35)CR=31%，VGPR=46%

CR+VGPR=77%(历史对照:常规HDM预处理，ASCT后的CR+VGPR=40～50%)Rousseletal.Hematology2006;91(suppl.1).———新药在ASCT中的应用-6+7+4+10-2-3+…万珂1.0mg/m2干细胞免疫治疗树突状细胞（DC）

Reichardt等用M蛋白+DC治疗12例PBSCT后患者，2例获得CR，9例获得PR。随访16月，9例存活。Dabadghao等用M蛋白的F(ab’)2、Fab、重链、轻链负载DC，活化T细胞，发现：F(ab’)2或Fab比重链、轻链能更好地诱导T细胞反应。干扰素白细胞介素2（IL-2）CD20单克隆抗体抗IL-6受体和抗gp130(IL-6受体

链)抗体多发性骨髓瘤－骨病7168636010%20%30%40%50%60%70%80%溶骨性破坏骨痛骨质疏松病理性骨折双膦酸盐在MM骨病中的作用骨髓瘤细胞肿瘤坏死因子IL-1β，IL-6趋化因子等过度增加破骨细胞活性溶骨死