医学阿片类药物药理学特点和临床选择专题课件

阿片类药物药理学特点和临床选择金毅2018年1月13日中国.郑州南京总医院疼痛医学中心阿片类药物药理学特点及临床选择目录1阿片类药物的特性概述2阿片受体与阿片类药物3阿片类药物的体内代谢4阿片类药物的临床选择一、影响阿片类药物特性的主要因素受体的选择和亲和力药物代谢分布（distribution）分布取决于心排出量，血浆蛋白结合力，药物的脂溶性生物转化（biotransformation）生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功能，包括Ⅰ相反应（氧化反应）和Ⅱ相反应（结合反应）等排泄（excretion）排泄取决于药物的分子量、水溶性和肾脏功能二、阿片受体与阿片类药物（一）受体的定义在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内和细胞之间的化学信号直接相关。可以位于突触前膜，也可以位于突触后膜，甚至线粒体中。配体（Ligard）：是能与受体特异性结合的生物活性物质内源性配体是指体内自有的神经递质、激素，或自体活性物外源性配体是指可与受体特异性结合的化学物质（药物）

（二）受体的特性特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系高亲和力：配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低来表示。一般来说，特异性越高，则亲和力也越高，反之亦然。饱和性：受体数目是一定的，因而受体与配体结合的剂量曲线理论上有饱和性，作用于同一受体的配体间有竞争现象可逆性：配体和受体结合物可以解离，解离后得到原配体而非代谢产物多样性：同一受体可有多种亚型区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细胞而产生不同效应

（三）受体的分类离子通道受体G蛋白偶联受体酶联受体胞内受体如：GABA受体、5-HT受体如：阿片受体、肾上腺素能受体、

多巴胺受体，毒蕈碱样受体如：胰岛素受体、

细胞因子受体如：甾体样受体雌二醇受体（四）阿片受体为G蛋白偶联受体S.G.F.Rasmussen,etal.Nature,2011,(477)：549.（五）阿片受体（亚型受体）的功能受体作

用备注μ受体μ1脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌μ受体激动药大量应用时呼吸抑制常在止痛的天花板效应以前即达到，故临床上常认为“μ受体激动剂无天花板效应”μ2呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ受体（κ1、κ2、κ3）脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻κ受体激动剂可能对内脏痛有较好作用，也可能有较好的抗惊厥效应，同时能有效缓解瘙痒δ受体（δ1、δ2）脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性δ受体激动剂与μ受体形成复杂的二聚体等多种形式，在镇痛中发挥作用OFQ受体（ORL1）参与运动系统、心血管系统、泌尿系统、听觉系统、生殖内分泌系统等多系统及痛觉的调节孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用机制尚不明确，需进一步研究。生物学效应（%）（六）药物-受体的生物学效应R+D→RD

激动药部分激动药拮抗药弱的部分激动药激动-拮抗药药物浓度010050D:DrugorendogenousligandR:ReceptorDR:Drug-ReceptorComplexR下调（downregulation）上调（upregulation）（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂受体作

用代表药物激动剂μ受体激动吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼部分激动剂对μ受体有部分激动和部分拮抗作用（高的受体亲和力），对κ受体的作用较弱，常表现为抑制作用丁丙诺啡激动拮抗剂小剂量时激动μ受体，大剂量时拮抗μ受体，同时兴奋κ受体（不适合癌痛的治疗）布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛纳尔布啡拮抗剂与受体亲和力高，对四种阿片受体均有拮抗作用，对μ受体的拮抗作用是δ受体的2倍，是κ受体的15倍纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮（八）阿片类药物的受体亲和力药物μ受体κ受体δ受体OFQ受体吗啡morphine++++/-+-氢吗啡酮Hydromorphone+++（μ1R）+/-+羟考酮Oxycodone+++++芬太尼fentanyl++++舒芬太尼Sufentanil++++++美沙酮Methadone++++++NMDAR丁丙诺啡Buprenorphine+++++（九）阿片类药物的药理作用药物镇痛镇静镇咳便秘呼吸抑制呕吐躯体依赖吗啡morphine+++++++++++++++氢吗啡酮Hydromorphone++++++++++++羟考酮Oxycodone+++++++++++++++芬太尼fentanyl+++++++++++美沙酮Methadone+++++++++++丁丙诺啡Buprenorphine+++++++++三、阿片类药物的代谢（一）阿片类药物的分布概述：药物理化性质决定非离子化百分比阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其相对比例取决于pH和pKa，游离碱的脂溶性较高脂溶性高脂溶性有利于阿片类药物转运蛋白结合力非离子化、未结合的药物易向组织弥散脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度（一）阿片类药物的分布常用阿片类药物的分布特性药物生物利用度（%）蛋白结合力脂溶性（辛醇/水比率，%）表观分布容积（L/Kg）血浆白蛋白结合率（%）a1-酸性蛋白结合率（%）吗啡＜4030~40-14羟考酮60～8740~45-1.42.6氢吗啡酮口服：51.3皮下：静脉=78%8~19-104美沙酮41~99（80）60-90（86）＞801174~8（6）芬太尼（TDS）N/A84447994–6芬太尼肌注：6784447994.1舒芬太尼鼻粘膜：46~78938417502.9（癌症病人AAG浓度差3倍）（二）阿片类药物的生物转化1.常用阿片类药物的转化（依赖于P450）Ⅰ相反应去甲舒芬太尼CYP3A4美沙酮L-美沙酮S-美沙酮舒芬太尼去甲芬太尼芬太尼2-亚乙基-1,5二甲基-3,3二苯基咯烷（EDPP）CYP3A4N-脱烃基、O-去甲基、羟化芬太尼的10%活性CYP3A4CYP2D6CYP2B6CYP3A4*1BCYP3A4*1G？CYP2D6*4CYP3A4*2/10CYP2B6*6A*6ACYP2C8、CYP2C19、CYP2C9？羟考酮去甲羟考酮去甲羟吗啡酮羟吗啡酮CYP2D6CYP2D6CYP3A474%2.9%CYP3A421%（UGT）ΑandβOXYMORPOL（二）阿片类药物的生物转化1.常用阿片类药物的转化（不依赖于P450，UGT2B7）Ⅱ相反应M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者M6G增多，与过度镇静、器质性脑功能失调的症状及呕吐、呼吸抑制相关（三）阿片类药物的排泄常用阿片类药物的排泄经胆汁排泄的药物常有较高分子量和较高蛋白结合力，具备亲水性和亲油性；经肾排泄的药物血浆蛋白结合力低，水溶性高，分子量较小。分子量低于350D可经尿排泄，350~450D经胆汁和经尿均有排泄，大于450~850D的物质只能经胆汁排泄。Klaassen证明，胆汁和尿液排泄的分界是500D。药物肾脏胆汁、粪便其他吗啡结合吗啡55%～64%游离吗啡+去甲吗啡10%10%，肝肠循环延长药理作用乳汁（透胎盘）羟考酮主要以以结合态从尿中排泄游离型去甲羟考酮和羟考酮乳汁（透胎盘）氢吗啡酮H3G和少量原形乳汁（透胎盘）美沙酮去甲美沙醇和二去甲美沙醇（20%～50%）；原形药小于10%其中，L5.2%±1.9%；S2.8%±2.1%；吡咯代谢物，粪便（10%~45%）分娩禁用：胎儿染色体变异，死胎和未成熟新生儿芬太尼（TDS）代谢产物约75%，原形少于10%。9%以代谢产物的形式胆汁排泄入粪便乳汁（透胎盘）芬太尼代谢产物约75%，原形少于10%。9%以代谢产物的形式胆汁排泄入粪便乳汁（透胎盘）舒芬太尼代谢产物约80%，原少于1%10%以代谢产物的形式胆汁排泄入粪便乳汁微量（透胎盘）四、阿片类药物的临床选择（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择概述肝脏是阿片药物最主要的代谢器官，大部分的阿片类药物主要通过尿液排泄无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂药物清除率的大幅变化药物原型及活性代谢产物的产生和蓄积药物本身或者活性代谢产物的直接毒性癌痛患者肝、肾功能不全发生率高（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择肝脏摄取率（0~1）之间0：肝脏不能代谢药物，1.0：通过一次代谢就可以代谢整个药物＞0.7：高摄取率0.3~0.7：中等摄取率＜0.3：低摄取率药物肝脏摄取率吗啡0.76羟考酮＞0.7(???)氢吗啡酮0.51美沙酮＜0.3芬太尼（TDS）0.8~1.0舒芬太尼≈1.0ShyamGelot,PharmD,BCPS.

OpioidDosinginRenalandHepaticImpairment.USPharm.2014;39(8):34-38.

（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择肝能不全药物肝功能不全吗啡肝硬化患者口服吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到101%，而健康人群大约是30-40%。严重肝功能不全禁用轻中度：1/3~1/2羟考酮轻中度肝功能不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮清除半衰期延长2.3h，重度肝功能不全禁用轻中度：1/3~1/2氢吗啡酮

中度肝功能不全氢吗啡酮的暴露量（Cmax）与AUC增加4倍轻中度:1/2~2/3；中度：1/4~1/2美沙酮慎用；因增加游离药物而积聚的危险芬太尼（TDS）可延迟其清除，肝硬变患者单次使用芬太尼透皮贴剂时，尽管其血清浓度有升高的趋势，但其药代动力学不改变。必要时适当减量舒芬太尼可延迟其清除，硬化患者药代动力学参数均同龄正常对照组没有显著性差别相对安全（长期使用减量？）（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择肾功能不全药物肾功能不全吗啡肌酐清除率＜30ml/min，对吗啡的暴露量增加4倍。严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/4~1/2羟考酮

轻中度肾功能不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮清除半衰期延长1h，严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/3~1/2氢吗啡酮肌酐清除率40~60ml/min，对氢吗啡酮的暴露量增加2倍。严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/4~1/2美沙酮

无活性代谢产物，药代动力学影响较小。相对安全，GFR＜10ml/min时1/2量芬太尼（TDS）透析可改变芬太尼的分布，并可影响其血清浓度相对安全，GFR＜10ml/min时1/2量舒芬太尼无合并症的肾功能衰竭和肝硬化对舒芬太尼的药代动力学无明显影响，肾移植后患者舒芬太尼血浆浓度有可能升高相对安全，包括透析患者（一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择基于GFR的剂量调整ShyamGelot,PharmD,BCPS.

OpioidDosinginRenalandHepaticImpairment.USPharm.2014;39(8):34-38.

（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择癌性内脏痛内脏痛与阿片受体曲马多抗抑郁药 (TCA/SSRI)5-HT4激动剂

µ-和κ-阿片受体激动剂NMDA拮抗剂加巴噴丁/普瑞巴林（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择癌性内脏痛κ-阿片受体激动剂：羟考酮vs吗啡010203040皮肤肌肉内脏010203040吗啡羟考酮正常情况慢性疼痛(慢性胰腺炎)****皮肤肌肉内脏（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择癌性神经病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）是难治性癌痛的常见的疼痛类型吗啡为μ-受体激动剂，最大耐受剂量下治疗MNP具有可靠疗效。单药较正常剂量高30%以上，联合加巴喷丁可减少吗啡的用量1。羟考酮治疗MNP具有一定优势，其缓解MNP可能与其在不同病理状态下选择性激活不同的阿片受体，尤其是选择性激活κ2b-受体有关2,3,4。芬太尼即释制剂治疗NMP导致的爆发痛5,芬太尼透皮贴剂可以明显减轻手术后6和慢性NP（CRPS、截肢后NP等外周NP）7患者的疼痛。GilronI,BaileyJM,TuD,etal.Morphine,gabapentin,ortheircombinationforneuropathicpain.NEnglJMed,2005,352:1324~1334.NozakiC,SaitohA,KameiJ.Characterizationoftheantinociceptiveeffectsofoxycodoneindiabeticmice.EurJPharmacol.2006,535:145~151.KameiJ.Involvementofmu1-opioidreceptoronoxycodone-inducedantinociceptionindiabeticmice.EurJPharmacol.2007,560:160~162.SungB,LohHH,WeiL.AssociationofkappaopioidreceptormRNAupregulationindorsalrootgangliawithmechanicalallodyniainmicefollowingnerveinjury.NeurosciLett.2000,291:163~166.SimpsonDM,MessinaJ,XieF,etal.Fentanylbuccaltabletforthereliefofbreakthroughpaininopioid-tolerantadultpatientswithchronicneuropathicpain:amulticenter,randomized,doubleblind,placebo-controlledstudy.ClinTher.2007,29:588~601.KaranikolasM,ArethaD,KiekkasP,etal.Intravenousfentanylpatient-controlledanalgesiaforperioperativetreatmentofneuropathic/ischaemicpaininhaemodialysispatients:acaseseries.JClinPharmTher.2010,35:603~608.AgarwalS,PolydefkisM,BlockB,etal.Transdermalfentanylreducespainandimprovesfunctionalactivityinneuropathicpainstates.PainMed,2007,8:554~562.（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择癌性神经病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）美沙酮（Methadone）L-美沙酮为阿片受体激动剂同时激动阿片μ受体和δ受体d-美沙酮为NMDA受体拮抗剂保持阿片受体敏感性抑制中枢敏化的形成美沙酮对神经性病理性疼痛，包括癌性神经病理性疼痛较其他阿片类药物在机制上和临床应用方面具有较大优势（二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择癌性神经病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）美沙酮（Methadone）Methadonehasbeenstudiedinopioidresistance（tolerance1）andneuro-pathicpain.2Ithasbeenshowntobeagoodoptiontouseasareplacementopioidinpatientswhoarepoorlycontrolledorexperiencedose-limitingadverseeffectswhileonotheropioids.In80%ofcancerpatientswithuncontrolledpainorsignificantsideeffects,methadonehasdemonstratedareductionofpainandadverseeffectsafteraswitchfrommorphinetomethadone.Methadonehasalsodemonstratedeffectivenessinpatientswithrefractoryneuropathicpain（NP）.CancerNPdirectresultofcanceronperipheralnerveschemotherapy-inducedperipheralneuropathyChronicNPCentralneuropathicpain:spinalcordinjury,multiplesclerosis,andpost-strokePeripheralneuropathicpain：PHN,CRPS（typeⅠandtypeⅡ）、Phantompain、Fredheim,O,MoksnesK,Borchgrevink,P,etal.Clinicalpharmacologyofmethadoneforpain.ActaAnaestheiologicaScandinavia.2008,52:879–889.DanaJamero,AmneBorghol,NinaVo,et，al.TheEmergingRoleofNMDAAntagonistsinPainManagemen.USPharm.2011;36(5):HS4-HS8.（三）小儿癌痛患者阿片类药物的应用与选择Bytheroute选择最微创、最方便的方法。首先考虑口服（或经鼻胃管/PEG管），除了美沙酮，大多数液体止痛剂可经鼻胃管给药，且起效迅速，缓释制剂不应压碎，但可以经直肠给药。Bytheclock持续疼痛患者，应该在24小时内滴定剂量，包括治疗爆发痛的额外需求量，按时给药可以维持稳定血药浓度，减少与剂量相关的峰-谷比，爆发痛的剂量所需剂量一般为24小时的阿片类药物需求的10-15%，通常间隔1-2小时。小儿阿片类药物的给药途径给药途径特点细节&临床应用口服&鼻胃管或PEG管无痛；通常作为小儿给药的首选；考虑到味道肠梗阻患者不推荐使用；恶心、呕吐患者不易耐受缺乏液体制剂推荐意见，使用可能受到限制舌下给药无痛患儿口干需混合液体，应考虑到液体的体积舌下含服药物较少;药物也可能随唾液吞入胃肠道鼻内给药非等渗溶液可能导致鼻刺激小容量(0.1mL/鼻孔)采用Atomizer经鼻喷雾装置较经鼻滴入吸收更好经皮给药用于阿片耐受者；滴定困难贴剂不能剪开或打折；发热或幼儿吸收增加镇痛12小时起效，需要额外的即释阿片控制爆发痛丁丙诺啡贴剂未批准用于小儿静脉给药起效迅速，容易滴定，调整迅速适用于剧烈呕吐、黏膜炎、肠梗阻和胃肠吸收肠障碍患者侵入性治疗，需要留置静脉通道需要设备和供电（家庭使用）Bolus剂量可能增加副作用(尤其是瘙痒和呕吐)给药途径特点细节&临床应用患者自控镇痛(PCA)理解并会使用PCA泵(年龄>6~7岁)最大剂量应为设定药物过量后风险最小的剂量控制爆发痛的剂量设定为日剂量的10~15%适用人群同静脉皮下给药小型便携式泵持续输注orPCA生物利用度受到小儿脂肪、肌肉和水分组成的影响侵入性治疗，需皮下置入导管尽可能小的舒适的注射容量(最大容量:2mL，视小儿具体情况和注射位置而定)直肠给药血药浓度变异大，不推荐常规使用不能吞咽或严重呕吐患者中性粒细胞和血小板减少的患者慎用肌注给药有痛给药，不推荐使用儿童肌肉重量减少后吸收波动幅度大注射部位需要足够的血流以确保吸收尽可能小的舒适的注射容量(最大容量:新生儿=0.5mL,婴幼儿=1mL,儿童=2mL，青少年=3mL)硬膜外给药短时间使用or皮下隧道植入患者或家属目标一致，静脉途径达到最大值适用于对难以控制的癌性神经病理性疼痛、严重的下肢痛，或全身给药出现不能耐受的副反应患者小儿阿片类药物的阶梯镇痛Bytheladder不主张使用阿片类药物的合剂，必要时可单独使用对乙酰氨基酚15mg/kgq4~6h，每日最大量＜60mg/kg/dayNSAIDs用于小儿安全性（血小板减少）不确定成人模式小儿模式药

物等效剂量静脉、皮下常用起始剂量和作用时间非肠道/口服口服起始剂量和作用时间非肠道口服＜50kg＞50kg＜50kg＞50kg吗

啡10mg30mg(chronic)Bolus:0.1mg/kgq2~4hInfusion:0.03mg/kg/hBolu