粒细胞集落细胞刺激因子g-csf在冠心病治疗中的应用-李占全

G-CSF在冠心病治疗中的应用辽宁省人民医院李占全2008.12.10哈集落细胞刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）集落细胞刺激因子（CSF）名称氨基酸数受体产生细胞功能GM－CSF127CD116巨噬细胞T细胞刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纤维细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发育和分化EPO165EPoR肾细胞肝细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟TPO332平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟重组CSF种类种类重组细胞商品名rHuGM-CSF大肠杆菌升白能、特尔立、利百多、吉姆欣rHuG-CSF大肠杆菌惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津rHuG-CSFrHuIL-11大肠杆菌CHO格拉诺赛特迈格尔、巨和粒集落刺激因子的临床应用放化疗引起粒细胞缺乏症

耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d）减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住院天数；化疗结束后24～72小时开始用，停用48h方可用下疗程化疗；用药指征：血液科病人WBC<1500/ul（中性粒细胞＜800/ul），实体瘤<3000/ul集落刺激因子的临床应用外周造血干细胞采集动员剂G-CSF10μg/Kg×5d（第5d采集）严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗AML治疗方案“CAG”

以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以增加化疗效果在冠心病AMI中的应用寻求新的治疗急性心肌梗死的方法成为主要课题AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，提示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径G-CSF对心脏保护作用的机理促进心肌再生：

动员骨髓干细胞，归巢，分化瘢痕修复：

增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织血管新生：

促进内皮祖细胞的增生和迁移心脏的直接保护作用：诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心肌细胞凋亡原位移植Theuseofbiomaterialsforinsitucardiactissueengineeringisbeingappreciatedaseitherastand-aloneacellularsolutionforcardiacrepairorahybridtherapyusedincombinationwithcellsortherapeuticagents.JACC2006September5FIRSTLINE-AMICirculation.2005,11，InceH(Germany)MAGICKangHJ,etal.

Lancet2004,363,751细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束了该研究FIRSTLINE-AMITrial

30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组（15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下注射G-CSF10µg/kg/d连续6天InceH,etal,

circulation2005;112;3097STEMMITrialRipaRS,etal.

circulation2006;113;1983REVIVAL-2

随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF治疗心肌梗死后患者114例ST段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10µg/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗5天。4到6个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价G-CSF可动员干细胞；不能改善LVEF和梗死面积另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重心脏不良事件的危险。ZohlnhöferD,etal.JAMA.2006;295:1003-10

MAGICCELL-3DES

82名患者完成了6个月的随访。AMI（14天内）细胞输入组25名，对照组25名；OMI（14天后）细胞输入组16名，对照组16名。与只做PCI比较，G-CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少；OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著；6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输入没有发生显著性再狭窄；与对照组对比管腔丢失率无显著性差异。KangHJ,etal.circulation2006;114;I-145临床研究

LiZQ,etalIntJCardiol.2007Jan31;115(1):52-6

（PBSCs移植）70例ST段抬高的AMI：血管再通后随机分为两组（各35例）

6个月超声随访:WMSI、EDV、ESV、LVEF…

明显改善两年随访，疗效同前基础研究OrlicD,etalProcNatlAcadSci,2001,28;98(18):10344-9(mice)FukuharaS,etal.CellTransplant.2004;13(7-8):741-8(mice)LakomkinVL,etal.Kardiologiia.2005;45(3):64-70(rat)HasegawaH,etal.JAmCollCardiol.2006;47(4):842-9(swine)WerneckJP,etal.BasicResCardiol.2006;101(6):494-501(rats)HasegawaH,etal.CircJ.2006;70(7):942-4(rabbits)LiY,etal.EurJPharmacol.2006Nov7;549(1-3):98-106(rats)LimSY,etal.IntJCardiol.2007Jun12;118(3):304-11(pigs)IeishiK,etal.JMedInvest.2007;54(1-2):177-83

(rats)BrunnerS,etal.ExpHematol.2008;36(6):695-702(mice)HiguchiT,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1367-73(rats)基础研究-AMIHasegawaH,etal.CircJ.2006;70(7):942-4(rabbits)HiguchiT,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1367-73

(rats)BrunnerS,etal.ExpHematol.2008;36(6):695-702(mice)IeishiK,etal.JMedInvest.2007;54(1-2):177-83(rats)LiY,etal.EurJPharmacol.2006Nov7;549(1-3):98-106

(rats)WerneckJP,etal.BasicResCardiol.2006;101(6):494-501(rats)FukuharaS,etal.CellTransplant.2004;13(7-8):741-8

(mice)OrlicD,etalProcNatlAcadSci,2001,28;98(18):10344-9

(mice)临床研究KangHJ,etal.Lancet.2004;363(9411):751-6(27)PowellTM,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25(2):296-301(16)ValgimigliM,EurHeartJ.2005;26(18):1838-45(20)JørgensenE,IntJCardiol.2006;28;111(1):174-7（41）ErbsS,CircRes.2005,14;97(8):756-62(26)HillJM,JAmCollCardiol.2005;46(9):1643-8(16)SinhaS，JClinApher.2006Jul;21(2):116-20（9）ZohlnhöferD,JAMA.2006;295(9):1003-10(114)SuzukiK,etal.CircJ.2006;70(4):430-7(46)AMI,anginaKangHJ,etal.Circulation.2006Jul4;114(1Suppl):I145-51(96)RipaRS,etal.EurHeartJ.2006Aug;27(15):1785-92(16)KuetheF,etal.Pharmazie.2006;61(11):957-61(10)WolframO,PacingClinElectrophysiol.2007;30Sup1:S166-9(8)InceH,etal.Heart.2008;94(5):610-6(106)WangY,etal.ScandCardiovascJ.2007;41(6):397-404(61)FanL,etal.CardiovascDrugsTher.2008;22(1):45-54(320)ZohlnhöferD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1429-37(445)KangHJ,etal.Heart.2008;94(5):604-9(50)SteinwenderC,etal.ClinCardiol.2008;31(8):356-9(16)

荟萃分析（07，08）InceH,etal.Cardiovasculareventsandre-stenosisfollowingadministrationofG-CSFinacutemyocardialinfarction:systematicreviewandmeta-analysis.

Heart.2008;94:610FanL,etal.

Ameta-analysisofstemcellmobilizationbygranulocytecolony-stimulatingfactorinthetreatmentofacutemyocardialinfarction.CardiovascDrugsTher.2008;22:45ZohlnhöferD,etal.Stemcellmobilizationbygranulocytecolony-stimulatingfactorformyocardialrecoveryafteracutemyocardialinfarction:ameta-analysis.JAmColl

Cardiol.2008;51:1429LipinskiMJ,etal.Impactofintracoronarycelltherapyonleftventricularfunctioninthesettingofacutemyocardialinfarction:acollaborativesystematicreviewandmeta-analysisofcontrolledclinicaltrials.JAmColl

Cardiol.2007;50:1761KangS,etal.

Effectivenessandtolerabilityofadministrationofgranulocytecolony-stimulatingfactoronleftventricularfunctioninpatientswithmyocardialinfarction:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Clin

Ther.2007;29:2406荟萃分析

FanL,etal.

CardiovascDrugsTher.2008;22:45

6个RCTs(随机对照临床研究):均为有关AMI在开通冠状动脉和常规治疗,同时加用G-CSF6个RCTs涉及到320例AMI患者随访6.17±3.49年研究的多样性是很显然的经G-CSF动员自体骨髓干细胞移植治疗AMI与对照组比较,其LVEF无明显改善,支架内再狭窄无统计学意义,CCE事件无明显增加荟萃分析

LipinskiMJ,etal.

JAmCollCardiol.2007;50:1761

近期AMI患者(<14天),行经皮梗死相关动脉血管再通治疗以及经冠状动脉内细胞输入治疗698名患者中位数随访6个月经冠状动脉内输入细胞治疗显著性地提高LVEF（增加3％P<0.001）,减少心肌梗死面积(-5.6%,P<0.001)降低左心室收缩末期(-7.6ml,P=0.002)和降低舒张末期容积倾向(-4.6ml,P=0.11)而且降低再梗塞的发生率(P=0.04)和再住院,死亡的倾向AMI血管再通后经冠状动脉内细胞治疗可以提高心脏功能,对防治心脏重构有积极意义荟萃分析

ZohlnhöferD,etal.

JAmCollCardiol.2008;51:14292003年1月至2007年8月,研究资料来源Pub

Med，Cochrane