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文档简介

EmodinazidemethylanthraquinonederivativeinducesproteasomaldegradationofHer2/neuinHer2/neu-overexpressingcancercells

Li-sheng

Zheng,Yan-yanYan,Li-wuFuCancerCenter,SunYat-senUniversity2010.5

1

OverexpressionofHER2/neu

iscommoninmultiplemalignancies,

includingbreast,ovarian,lungandprostatecancer,etc.

ClinicalstudieshavedemonstratedthatelevatedHER2/neu

expressioncorrelateswithpoorprognosisinmultiplemalignancies

Duringthelastdecade,HER2/neuhasbeentargetedinordertodevelopnovelanticancerdrugs

Trastuzumab(Herceptin®)

Lapatinib(Tykerb)

------efficacyandlong-termuseinpatientsarequitelimitedduetoresistancetotheseinhibitorsorseveresideeffectsBackground2

Anthraquinonederivative

ActiveingredientofvariousChineseherbsincludingrhubarb,

Polygonum

cuspidatum

Anti-bacterial,anti-inflammatory,anti-tumor

EmodinStructureofemodinBackground

Blockauto-ortrans-phosphorylationofHER2/neu

IncreasesthesusceptibilityofHER2/neu

overexpressingcancercellstostandardcytotoxictherapeuticagents3

anticanceractivitynotobvious

sideeffectssuchascardiactoxicity

WeandProfessorLian-quan

Gugroup(SchoolofChemistryandChemicalEngineering,SunYat-senUniversity)modifiedstructureofemodinandsynthesizedaseriesofemodinanthraquinonederivativesBackgroundStructureofemodinAMAD4AMADshowspotentanticancereffectonbreastcancerandlungadenocarcinomacelllines

5AMADinhibitsthegrowthofhumannon-smallcelllungcarcinomaH460cellxenograftsinnudemice

6AMADdown-regulatesHer2/neuproteinexpression

7AMADinhibitsHer2/neudownstreamsignalingpathways8AMADincresesHer2/neuproteininstability

9AMADinducespolyubiquitinationofHER2/neu

10AMADdepletesHER2/neubyproteasomaldegradation

11AMADinhibitedHer2/neubindingtoHsp9012KnockdownHer2/neubysiRNAinducesgrowthinhibition13CombinationofAMADandsiRNAagainstHer2synergisticallyinducesapoptosis

14CombinationofAMADandsiRNAagainstHer2furtherpromotesHER2/neudegradationandinhibitesdownstreamsignalingpathways15DiscussionApigenin

andGeldanamycincaninduceHER2proteindegradationbyubiquitin-proteasomepathway

DownregulationofHER2byAMADisdependentofHer2proteinstabilitybutnotmRNAlevel

DissociationofHer2/Hsp90heterocomplexbyAMADmaybecorrelatedwithpromotedproteasomaldegradationofHer2protein

HER2specific:AMADdoesnotdecreasetheexpressionofHer1protein16

AMADexertspotentcytotoxiceffectsonMDA-MB-453andCalu-3cells.

AMADinhibitstheproliferationviaMAPKandPI(3)K/Aktpathwaysignaling.

AMADtargetsHER2/neutoubiquitinylation-dependentproteasomaldegradation.

Combine

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