药物相互作用概述

药物相互作用概述1.药物相互作用的定义

广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用改变。（药物体外变化＋机体内药理作用变化。）

狭义：是指在体内药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体内的药理作用出现增强或减弱的现象。（药物在机体内药理作用变化。）

药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。

（1）药物相互作用的高风险人群

患各种慢性疾病的老年人；

需长期应用药物维持治疗的病人;

多脏器功能障碍者；

（2）药物相互作用可能的三种作用方式

药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外）

药动学相互作用

药效学相互作用

一、药物配伍变化

（一）研究注射剂配伍变化的目的

（二）配伍变化分类：

（1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。

（2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等

配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。

1）物理配伍禁忌

2）化学配伍禁忌

配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。

（三）注射剂配伍变化发生原因

1.沉淀

1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀:

安定、氯霉素、复方丹参、西地兰、氢化可的松等易出现沉淀、结晶。

氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。

氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。

尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。

2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。

两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。

氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。

3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降产生沉淀。青霉素稳定的PH值为6.0～6.5，葡萄糖PH3.2～5.5，不可配伍

4）直接反应：

普鲁卡因与氯丙嗪或异丙嗪发生化学反应

头孢菌素类与Ca2+、Mg2+等形成难溶性螫合物析出沉淀

四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下产生沉淀

四环素与亚铁离子形成红色螯合物

四环素与铝离子形成黄色螯合物

四环素与镁离子形成绿色螯合物

2.变色

变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物或含酚基的药物，受空气氧化都能产生有色物质。

如肾上腺素与铁盐发生络合作用

异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用可导致颜色改变。

葛根素与碳酸钠配伍颜色变黄

3.效价下降

配伍制剂之间产生离子作用或者由于配伍后PH值改变，导致药物效价下降。

乳酸根离子加速氯苄青霉素的水解：混合后4小时后可损失20%。

乳糖酸红霉素：在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。

4.聚合反应

氨苄西林、头孢噻啶、氨苄青霉素等：pH值稍即会出现变色、粘稠、沉淀。

青霉素的变态反应可能与形成聚合物有关。聚合物会引起过敏。

（四）注射剂配伍变化预测

根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。

AI类：水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。

青霉素类、头孢菌素类、卡巴克络（安特诺新）、异戊巴比妥（阿米妥钠）、苯妥英钠、甲苯磺丁脲等。

BI类：水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。

红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。

AS类：水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。

维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨蝶呤等。

BS类：水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。

去氧肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。

N类：水溶性无机盐或水溶性不成盐的有机物，其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。如氯化钾、葡萄糖；碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。

C类：有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。如氢化可的松、氯霉素、维生素K、地西泮等

P类：水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。如血管紧张素胺（增压素）、玻璃酸酶、缩宫素、肝素等

（五）注射剂配伍变化的实际应用

1.在新药使用前，应认真阅读使用说明书全面了解新药的特性，避免盲目配伍。

2.在不了解其他药液对某药的影响时，可将该药单独使用。

2.影响药物与组织结合

（三）代谢过程的药物相互作用

一些药物能够通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性。

（1）肝微粒体酶系

（2）非微粒体酶系

（3）肠道菌丛酶系

1.酶诱导相互作用

使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。前体药会提前起效。

诱导的程度：诱导剂的剂量、t1/2

诱导的结果：酶的底物浓度降低、代谢产物浓度增高

具有酶诱导作用的药物：①氨鲁米特②巴比妥类③卡马西平④氯醛比林⑤格鲁米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧扑米酮⑨利福平⑩吸烟

【容易受肝药酶诱导剂影响疗效的药物】受影响的药物相互作用诱导剂口服抗凝血药

口服避孕药

皮质激素

氟哌啶醇

喷他佐辛

苯妥英钠

茶碱作用降低

作用降低可致突破性出血和避孕失败

作用降低

作用降低

镇痛作用降低

作用降低癫痫发作

作用降低①、②、③、④、⑤、⑥、

②、③、⑦、⑧、⑨

①、②、③、⑦、⑧、⑨

⑩

⑩

⑨

②、⑨、⑩[注]本表仅为示例，未包括所有本类相互作用

2.酶抑制相互作用

使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒

作用机理：占据酶的活性部位（酶含量不变）、抑制基因转录（酶含量减少）

抑制程度：可逆性抑制、准不可逆性抑制、不可逆性抑制

【容易受肝药酶抑制剂影响疗效的药物】受影响药物酶抑制类型和酶抑制剂作用结果乙醇抑制乙醛脱氢酶、氯磺丙脲，头孢哌酮、二硫仑、甲硝唑血乙醛浓度升高至二硫仑反应口服抗凝血药抑制药物氯化代谢。甲硝唑、保泰松、磺吡酮抗凝作用加强，可致出血硫唑嘌呤巯嘌呤抑制黄嘌呤氧化酶，别嘌醇药物血浓度升高，毒性显著增强咖啡因CYP1A2酶相关的咖啡因去甲基代谢受抑。依诺沙星、羟乙桂胺咖啡因血浓度上升，显示毒性苯妥英钠CYP2C9酶受抑。氯毒素、异烟肼苯妥英钠血浓度上升，显示毒性甲苯磺丁脲CYP2C9酶受抑。氯毒素、保泰松降糖作用加强，可出现低血糖含酪胺的食物单胺氧化酶抑制剂血压上升[注]本表仅为示例，未包括所有本类相互作用

【肝药酶抑制剂与肝药酶诱导剂归纳】抑制药酶活性的药物诱导药酶活性的药物抗生素加嘌呤醇

大环内酯类胺碘醇

三乙酰竹桃霉素氯霉素

红霉素氯丙嗪

氟喹诺酮类丙戊酸钠

异烟肼右丙氧芬

砒咯类抗真菌药丙咪嗪

酮康唑美托洛尔

伊曲康唑甲硝唑

咪康唑普萘洛尔

钙通道阻断剂口服避孕药

硫氮卓酮去甲替林

维拉帕米呋喃唑酮

三环类抗抑郁药异丙酚

奥美拉唑葡萄柚汁

西咪替丁达那唑巴比妥类

抗癫痫药

卡马西平

苯妥英

扑米酮

利福平

水合氯醛

乙醇

甲丙氨酯

安体舒通

灰霉素

保泰松

吸烟

（四）影响药物肾排泄的相互作用

主要表现在：

①改变肾小管重吸收；

②干扰肾小管分泌；

③影响肾血流，

肾小管通的主动转运机制需要相应载体，两药合用会竞争载体，出现排泌竞争。结果导致难排泌的药物排泄受阻，出现潴留。

【干扰药物肾排泄的药物】

（五）尿液pH变化引起弱电解质药物排泄的改变

弱电解质类药物绝大多数是以被动转运方式以分子形式透膜的，其电离状态直接影响透膜的能力。

弱酸性药物——酸性尿液——非离解型，脂溶性高，易被肾小管重吸收——排出较少；

碱性尿液——解离度增大，脂溶性下降，重吸收减少——排出增多。

弱碱性药物相反。（弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄）

【尿液酸碱性对药物排泄的影响】尿液性质使排泄增多的药物碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林（六）单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：

①异烟肼类:异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺

②芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林（优降宁）

③芳香胺类：吗氯贝胺

④恶唑烷酮类：托洛沙酮

MAOI与其他药物的相互作用：

1）MAOI对肝酶有抑制作用，减少某些药物的首过效应，而加强效应和毒性：

巴比妥类、酚噻嗪类、中枢抗胆碱药、哌替啶、抗组胺药、口服降糖药

2）MAOI与非直接作用的拟交感胺类药物作用，使血压过分升高

麻黄碱、苯丙胺醇、苯丙胺类

含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸鱼等

（七）5-羟色胺综合征

主要表现为

（1）精神状态改变（激动、躁狂、精神错乱）

（2）自主神经功能紊乱（出汗、腹泻、发热、战栗）

（3）神经-肌肉传导异常（反射亢进、共济失调、肌阵挛、震颤等）

MAOI与哌替啶合用：5-羟色胺综合征

与5-HT摄取抑制剂合用：5-HT增多

三、药效学方面的相互作用

一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素

基本形式：竞争受体；敏感化现象；神经递质的影响；药理效应的协同、拮抗

（一）药效学相互作用结果分类：

（1）相加作用（总和）

相加的药效约等于两者的总和：1（A）＋1（B）≈2（A+B）；

（2）协同作用（增强）

两药的共同作用明显超过两者相加的强度：1（A）+1（B）＞2（A+B）；

（3）拮抗作用

效应相反的药物联合应用，可发生拮抗作用：1（A）+1（B）＜1（A+B）。

（二）作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用

1.相加/协同作用

（1）氨基糖苷类——硫酸镁、筒箭毒碱、安定合用，加强呼吸肌麻痹作用。

（2）β-受体阻滞剂——硝酸酯类抗心肌缺血作用增强，常用于心绞痛治疗

（3）异丙嗪——杜冷丁镇痛作用增强

（4）锂制剂——甲基多巴、氟哌啶醇，引起严重的帕金森氏综合征和精神失常。

（5）利福平——异烟肼肝毒性增强

2.通过影响电解质平衡产生药物相互作用的药物：

排钾性利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米，使体内K+、Na+降低.与下列药物合用时:

（1）氨基糖苷类：加重耳毒性；

（2）奎尼丁：重吸收增加，出现毒性；

（3）地高辛：毒性增强。

【药物的相加或协同作用】A药B药相互作用结果氨基酸苷类

氨基酸苷类

肌松药

甲氨蝶呤

钾盐阿司匹林、红霉素、奎尼丁、呋塞