左西孟旦的临床应用

左西孟旦的临床应用汇报人：医学生文献学习01前世今生前世今生研发背景：20世纪末，传统强心药物在提升心肌收缩力的同时，常伴随心律失常、心肌耗氧量增加等诸多弊端，促使科研人员探寻新型强心剂。心血管疾病负担日益加重，对更安全有效的药物需求愈发迫切，成为左西孟旦研发的源动力。上市之路前期实验验证有效安全后，2000年，左西孟旦率先于瑞典获批上市。凭借亮眼临床试验数据，它一路“绿灯”，在全球众多国家和地区获上市许可，走向国际舞台。临床蜕变初入临床，专治中重度心力衰竭；后续拓展“业务”，在心脏外科术后低心排血量综合征、心肌梗死合并心力衰竭场景大展身手。经剂量、给药时长与联合用药方案的优化，如今它稳坐心衰治疗推荐用药的“交椅”。02作用机制及特点作用机制及特点作用机制正性肌力作用左西孟旦能特异性与心肌细胞中的肌钙蛋白C（TnC）相结合，由此提升细胞对钙的敏感性，进而产生正性肌力效果。这一作用为心脏收缩功能的增强奠定了基础，助力心脏更有力地泵血

。作用机制及特点作用机制血管扩张作用KATP通道机制：它可促使血管平滑肌上的ATP依赖的钾离子通道（KATP）开启，使得动脉与静脉得以舒张，既让心肌获取氧气更为充足，又减轻了心脏的前后负荷。高浓度下的机制：当浓度高于0.3μmol/L时，左西孟旦的作用机制和磷酸二酯酶抑制剂类似。它会抑制心肌细胞内cAMP的裂解过程，促使细胞内cAMP浓度上升，后续更多的钙离子流入细胞内，最终达成正性肌力与血管扩张的双重效果。作用机制及特点作用机制心脏和其他器官保护作用左西孟旦对线粒体内的KATP通道也有促进开放的作用这种作用有益于保护心脏以及其他器官，减少因各类损伤因素带来的不良影响，维持器官功能稳定。作用机制及特点作用机制其他临床相关性尚不明确的作用抗炎和抗凋亡作用：左西孟旦能够调控基因转录过程，下调核因子kB激活的B细胞的κ-轻链增强子依赖的转录，并且抑制诱导型一氧化氮合酶启动子活性，使得一氧化氮表达量随之降低，从炎症反应的源头及相关信号通路进行干预，减轻炎症，同时减少细胞凋亡情况。抗心律失常作用：在借助人类多潜能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）构建的缺血性心脏模型里，左西孟旦表现突出，能够显著抑制低氧引发的心律失常现象，还能避免肌节出现异常改变，维护心脏正常节律作用机制及特点左西孟旦的特点心率、外周阻力与心肌耗氧方面：左西孟旦在发挥作用时，不会显著提高心率。它对血管存在一定的扩张效果，能够降低外周阻力。得益于外周阻力的降低，心排血量得以增加，在此过程中，心肌耗氧量却不会出现显著上升。这一特性使得心脏在增强泵血功能的同时，无需消耗过多氧气，保障了心脏工作效率与能量消耗的合理平衡。作用机制及特点左西孟旦的特点心肌收缩与舒张功能方面：左西孟旦具备选择性收缩期Ca²⁺增敏作用。一方面可以提升心肌收缩力，让心脏更有力地泵血另一方面，还能同步改善心肌的舒张功能，促使心脏舒张更为顺畅。并不会使细胞内Ca²⁺浓度升高，所以也就不容易诱发恶性心律失常，有力维护了心脏节律的稳定性。作用机制及特点左西孟旦的特点血管及脏器功能方面：左西孟旦具备扩张多种血管的能力，体循环、肺循环、肾入球小动脉以及冠状动脉，都能在其作用下得以舒张。血管的舒张能够减轻心脏的前后负荷，缓解心脏的工作压力。肾血流量会因之增加，这对于肾功能的改善大有裨益，保障了肾脏正常代谢与排泄功能的稳定运行。03药代动力学特点药代动力学特点代谢途径左西孟旦的代谢主要依靠与谷胱甘肽结合，有6%会经肠道细菌代谢生成OR-1855，随后OR-1855进入肝脏进一步乙酰化为OR-1896。代谢物特性OR-1855：和左西孟旦效果相同，正性肌力作用机制也极为相似。OR-1896：作用效能更强，在心衰患者身上，消除半衰期可达70-80小时，用药2-4天达到药峰浓度。对比之下，左西孟旦半衰期仅约1小时，输注结束就迅速从循环清除。药代动力学特点儿童药动学儿童输注左西孟旦12小时后，能检测到活性血浆代谢物，48-78小时达到峰值，其起效速度和成人差别不大。排泄途径左西孟旦排泄以肾脏为主，同时借助胆汁排泄。疾病对药动学影响心衰、轻至中度肾和肝功能损害，基本不会显著干扰左西孟旦的药代动力学。严重肾功能不全的患者中，OR-1855与OR-1896的半衰期延长1.5倍，药峰浓度升高2倍。鉴于此，欧洲有学者提议，给重度慢性肾脏病患者用左西孟旦时，要降低剂量与输注速率。04临床应用临床应用一、适用病症及用法急性心力衰竭适用情况：传统治疗（利尿剂、血管转换酶抑制剂、洋地黄类）效果差，需增强心肌收缩力的急性失代偿心衰，用其短期治疗。用法用量：静脉输注，给药前稀释，可外周或中央静脉给药。先给6-12μg/kg的初始负荷剂量（＞10min），接着持续输注0.1μg・kg⁻¹・min⁻¹给药时及开始30-60min要观察患者反应来调剂量，全程监测心电图、血压、心率与尿量。临床应用一、适用病症及用法心源性休克联合用药：在去甲肾上腺素升压基础上联合，增强心肌收缩力、改善灌注。用法用量：去甲肾上腺素维持血压时，以0.05-0.20μg・kg⁻¹・min⁻¹

静脉点滴24h，不用负荷剂量防低血压需严密监测血压、电解质，eGFR<30ml・（min・1.73m²）⁻¹

者禁用。临床应用一、适用病症及用法合并肺高压和（或）右心衰竭患者优势及用法：因能扩张肺血管，可作首选。先6-12μg/kg静脉注射（>10min）作负荷剂量，再以0.05-0.20μg・kg⁻¹・min⁻¹

静脉点滴24h收缩压≤100mmHg时，不推荐负荷剂量。还可计算24h静脉给药总量分4等份，每6小时吸入给药1次。临床应用一、适用病症及用法心肾综合征中肾脏功能恶化作用及用法：能扩张肾动脉、提肾小球滤过率护肾。以0.05-0.10μg・kg⁻¹・min⁻¹

静脉点滴24h，维持容量、血钾平稳，严密监测血压、电解质，eGFR<30ml・（min・1.73m²）⁻¹

者禁用。缺血性心肌病或急性冠状动脉综合征的患者：可扩张冠状动脉，不显著增心肌氧耗，比其他正性肌力药更能减少心肌缺血事件，对急性冠状动脉综合征患者预后改善优势突出。临床应用一、适用病症及用法脓毒性心肌病：助增心排血量、改善血流动力学，必要时联合缩血管药稳血压与灌注合并感染性休克要及时液体复苏、监测容量。晚期心力衰竭患者间断使用作用及用法：活性代谢产物OR-1896有持久作用，间断用可改善生活质量、减再住院。以0.05-0.20μg・kg⁻¹・min⁻¹

静脉点滴6-24h，无负荷剂量防低血压，1-4周重复，避免低血容量，维持血钾≥4.0mmol/L。临床应用二、不良反应及注意事项不良反应：常见头痛、低血压、室性心动过速、低钾血症等多种症状。注意事项：收缩压≤100mmHg、有严重心律失常或首次使用者，用电心血压监护同类情况及晚期心衰、心源性休克患者，免用负荷剂量避免联用血管扩张药维持血钾≥4.0mmol/L最低维持剂量仍低血压、持续性室性心动过速时停药肝、肾功能严重损伤者禁用。临床应用三、特殊人群用药孕妇：需权衡利弊后使用。哺乳期妇女：输注后14天内不可授乳。儿童及18岁以下青少年：不能使用。临床应用四、临床应用进展心衰有效性与安全性：中型试验证实其治心衰有效安全，部分研究指出特定低剂量更安全。大型试验显示，虽能改善症状，但对降低长期死亡率效果不显著，不过荟萃分析有不同结果，提示可降缺血性心脏病致心衰危重者死亡率。晚期心衰：相关研究结果不一，部分显示能降特定风险，部分表明可改善住院率、指标水平与生活质量，姑息治疗或成新适应证，仍需更多大规模试验确证。脏器保护：有望减缓晚期慢性心衰患者肝功能恶化、改善心肾综合征患者肾功能。对比其他药物，对急性心衰患者或更有效、经济，已被多部指南推荐用于急性、慢性失代偿性心衰。临床应用四、临床应用进展应激性心肌病（TTC）发病机制涉及儿茶酚胺等因素，左西孟旦作用机制契合治疗需求。病例报告与回顾性研究表明，它稳定血流动力学、缩短住院和肌钙蛋白恢复时间，但有待随机对照试验验证。心脏手术理论上有优势，前期动物、小型试验证明其价值，能减轻心肌再灌注损伤、改善肾功能。但三项大型多中心临床试验，在降死亡率、LCOS发生率、改善急性肾损伤上未达预期，后续需研究最佳用药时机与适用患者类型，儿科手术应用已有安全有效的证据。临床应用四、临床应用进展肺动脉高压实验显示对大鼠模型有改善作用，临床研究表明静脉、吸入给药治疗合并右心衰安全有效，吸入式能避部分不良反应，已被国内指南推荐用于重症患者，后续需大型试验明确临床价值。休克可改善心原性休克患者血流动力学、降低乳酸水平，但在感染性休克的多中心实验中效果不佳，后续宜在低动力性休克患者中明确适用条件。临床应用四、临床应用进展肌萎缩侧索硬化（ALS）欧盟已批准用于AL