冠心病抗血小板治疗与出血对策

冠心病的抗血小板治疗与出血对策

浙江中医药大学附属杭州市中医院陈启兰炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1sICAMsVCAM可溶性选择素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞血小板活化后一系列级联反应是导致

炎症发生、血栓形成的重要机制CardiovascularResearch61(2004)：498–511ACS急性期过后,血小板释放炎性因子

促进斑块的形成及不稳定纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板激活血小板凝块内容非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议ACS介入治疗患者的抗血小板治疗建议慢性冠状动脉疾病的初级和二级预防特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理对策

CPACS2005年(中国急性冠脉综合征临床路径研究)

未根据危险分层指导介入治疗策略967PCI81CABG1775药物治疗63%34%3%2823ACS患者1731ACS患者764PCI68CABG899药物治疗52%44%4%3级医院1092ACS患者203PCI13CABG876药物治疗80%19%1%2级医院Ruilin高润霖等.中国ACS登记研究CPACSGRACE危险评分RuilinCAPCS研究：2004~2005年，中国18个省51家医院2973例ACS患者超过2/3的ACS高危患者采用保守治疗TREAD研究：非介入治疗的ACS患者出院后

长期给予双联抗血小板治疗的不到20%91%2.0%1.1%5.9%*17.4%35.1%13.5%33.6%*为什么？你认为非介入治疗的患者治疗不足的主要原因是什么？

A、他们一般风险较低，因而较少需要PCI，药物治疗也就相应可以“放松”

B、急性期（1个月）过后风险降低，又无支架，抗血小板可以不需太强

C、医生重视不足/引导说服不够

D、患者本身的原因(经济、接受程度、怕副作用)使其不能/不愿接受E、上述全部非介入治疗ACS患者的双重抗血小板治疗严重不足

--仅8.8%

应用氯吡格雷，为介入治疗者的1/10

--仅11％

应用氯吡格雷300mg负荷剂量

--仅17%

出院后6个月仍给以氯吡格雷治疗--我国二级医院长期治疗率仅21%，不足三级医院的一半ACS患者治疗的现状大部分ACS患者都做了血运重建吗?非血运重建患者都是低危的吗?非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？非血运重建患者预后如何?不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗.不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者.非血运重建ACS患者并未得到如PCI患者一样的充分治疗.采用保守治疗的患者预后往往比血运重建患者更差.《2009急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗专家共识》目的

—强化和规范非血运重建ACS患者的抗血小板治疗

非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议ACS的诊断ACS的危险分层抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂

其他抗血小板治疗关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

斑块破裂或侵蚀有或无栓塞的血栓形成急性心脏缺血＊非ST段抬高ST段抬高心肌坏死标记物＊＊水平不升高心肌坏死标记物水平升高心肌坏死标记物水平升高不稳定型心绞痛NSTEMI(ECG通常无Q波)STEMI(ECG通常有Q波)急性冠脉综合征（ACS）＊临床表现为急性胸痛的患者＊＊包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）ACS疾病谱不稳定型心绞痛的主要表现静息型时间通常延长>20分钟初发型达到CCS（加拿大心血管学会）心绞痛分级III以上，即一般体力活动显著受限，以一般速度平步行走1～2个街区，或上一层楼即可引起心绞痛发作恶化型继往诊断为心绞痛，发作频繁、持续时间延长、或发作的阈值降低（改变严重程度从≥CCS1级至至少CCS3级）梗死后心绞痛2007ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromesEur.HeartJ.,Jul2007;28:1598-1660.

ACS诊断现况即使ACS在诊断上早有定义，但仍存在不确定性，GRACE调查证实，临床诊断时：15％的Q-WaveMI被漏诊；NQWMI在入院漏诊率较高，误诊或漏诊率为53％；有５％的患者在入院时诊断为心梗而出院时被排除。ACS误诊和漏诊，导致患者因未能得到及时和适当的治疗，而出现院内死亡率增加。症状不典型ACS的院内死亡率，大大高于有典型症状的ACS病人：尤其是前壁急性心梗的非典型症状患者死亡率最高，其后依次为下壁/侧壁心梗，非ST段抬高心梗和不稳定性心绞痛。非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议ACS的诊断ACS的危险分层

抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂

其他抗血小板治疗关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

STEMI对于STEMI患者，应该积极进行再灌注治疗，根据患者症状发作时间、心肌梗死危险、溶栓的危险和PCI相关的延误选择。NSTE-ACS的危险分层

—必须做，而目前临床未做

危险分层已成为治疗指南中初始而关键的一环NSTE-ACS危险评分的方法:

GRACE评分

PURSUIT评分

TIMI评分ACS危险分层低危险组：无反复发作胸痛，无心力衰竭体征，ECG未见异常（6~12小时），肌钙蛋白阴性（就诊时，就诊后6~12小时）。中、高危险组（符合以下一项或多项）：1．难治性心绞痛、静息心绞痛或强化抗心绞痛药物治疗仍复发；2．心电图显示ST段压低(>2mm)或T波倒置较深，或ST-T动态改变；3．肌钙蛋白水平升高；4．心力衰竭或血流动力学不稳定；5．致命性心律失常（心室颤动或室性心动过速）；6．糖尿病；7．肾功能减低(GFR<60l/min/1.73m²)；8．心功能不全：LVEF<40%；9．PCI后6个月内；10．曾行CABG；11．中度至高度风险(GRACE评分)。NSTE-ACS的危险分层对治疗策略的影响危险分层有助于临床正确和规范地选择早期治疗策略（介入或保守治疗）较为稳妥的策略是首先对非ST段抬高的患者进行危险性分层，低危险度患者可择期行冠脉造影和介入治疗；对于中度危险和高度危险的患者紧急介入治疗应为首选；而高度危险患者合并心源性休克时应先插入IABP，尽可能使血压稳定再行介入治疗。但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷＋阿司匹林的双联抗血小板治疗。ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议ACS的诊断ACS的危险分层

抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂

关于抗血小板药物“反应的多样性”糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂ADP受体拮抗剂

血小板

血小板

ADP受体

潘生丁ASA血管红细胞血小板抗血小板药物及治疗建议抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类--ASA噻吩吡啶类—抵克力得/氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗剂—替罗非班阿司匹林治疗建议(一)

阿司匹林治疗建议(二)有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂

氯吡格雷治疗建议(一)氯吡格雷治疗建议(二)GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂。不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者。GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)。出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数。关于抗血小板药物“反应的多样性”“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用内容非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议ACS介入治疗患者的抗血小板治疗建议

慢性冠状动脉疾病的初级和二级预防特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理对策指征推荐类别证据水平证据来源较大范围心肌缺血的客观证据IAACME,ACIP自体冠状动脉的原发病变常规置入支架IABENESTENT,STRESSt静脉旁路血管的原发病变常规置入支架IASAVED,Venestent慢性完全闭塞病变ⅡaC外科手术高风险患者[左心室射血分数（LVEF）<35%]ⅡaBAWESOME多支血管病变无糖尿病，病变适合PCIⅡaBBARI,,ARTS,Hoffman,Takagi，SYNTAX，Daemen多支病变合并糖尿病ⅡbC经选择的无保护左主干病变ⅡbBSYNTAX，MAIN-COMPARE慢性稳定性冠心病PCI推荐指征

——《2009经皮冠状动脉介入治疗指南》

非ST段抬高ACS患者PCI指征推荐

——《2009经皮冠状动脉介入治疗指南》

指征推荐类别证据水平证据来源对极高危患者2h内行紧急PCIⅡaBISAR-COOL,BARI对中、高危以上患者72h内行早期PCIIAFRISCIITACTICS-TIMI18,Hoffman,RITA3对PCI患者常规支架置入IC

STEMI患者直接PCI推荐指征

——《2009经皮冠状动脉介入治疗指南》

指征

推荐类别证据水平证据来源所有STEMI发病12h内，DtoB时间90min以内，能由有经验的者和团队操作者IAPAMI,GUSTOIIb,PRAGUE-1,PRAGUE-2,DANAMI-2溶栓禁忌证患者

IC发病>3h的患者更趋首选PCIIC心原性休克，年龄<75岁，MI发病<36h，休克<18hIBSHOCK有选择的年龄>75岁心原性休克，MI发病<36h，休克<18h，权衡利弊后可考虑PCⅡaBDauerman发病12~24h，仍有缺血证据，或有心功能障碍或血液动力学不稳定或严重心律失常

ⅡaC常规支架置入IASuryapranata,PAMISTENT,StonSTEMI补救PCI的推荐指征

——《2009经皮冠状动脉介入治疗指南》

指征推荐类别证据水平证据来源溶栓45~60min后仍有持续心肌缺血症状或表现

IBKing,Gershlick合并心原性休克，年龄<75岁、发病<36h、休克<18hIBGershlick,MERLIN发病<12h合并心力衰竭或肺水肿IBGershlick,MERLIN年龄>75岁心原性休克，MI发病<36h，休克<18h，权衡利弊后可考虑补救PCIⅡaBDauerman血液动力学或心电不稳定ⅡaC早期溶栓成功或未行溶栓患者择期PCI的推荐

指征——《2009经皮冠状动脉介入治疗指南》

指征推荐类别证据水平证据来源病变适宜PCI且有再发MI的表现IC病变适宜PCI且有自发或诱发缺血表现IBDANAMI病变适宜PCI且有心原性休克或血液动力学不稳定IBSHOCKLVEF≤40%，心力衰竭，严重室性心律失常，常规行PCIⅡaC对无自发或诱发缺血的IRA的严重狭窄于发病24h后行PCIⅡbCIRA完全闭塞，无症状的1～2支血管病变，无严重缺血表现，血液动力学和心电学稳定，不推荐发病24h后常规行PCI

ⅢADECOPI,OAT,TOSCA2

阿司匹林治疗建议：氯吡格雷治疗建议：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议：ACS介入治疗患者的抗血小板治疗小结内容非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议ACS介入治疗患者的抗血小板治疗建议

慢性冠状动脉疾病的初级和二级预防

特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理对策急性冠脉综合征(ACS)后的治疗

对于ACS患者，无论是否伴有ST段抬高，均推荐使用阿司匹林，初始剂量75～162mg／d，之后无限期用药75—100mg／d[证据lA]。对于ST段抬高性ACS，无论是否进行溶栓治疗，推荐使用氯吡格雷，首剂剂量在≤75岁患者中为300mg，在>75岁患者中为75mg，之后持续75mg／d，连续2—4周[证据lA]。推荐在出院后连续使用氯吡格雷12个月[证据2B]。对于NSTEACS患者，推荐联合使用阿司匹林(75～100mg／d)和氯吡格雷(75mg／d)治疗12个月[证据lA]。对于禁用阿司匹林或不耐受阿司匹林的患者，推荐使用氯吡格雷单药治疗[证据1A]。长期抗凝治疗

对于MI的高危患者，包括有大面积前壁心肌梗死、明显心衰、经胸壁超声心动图示心内血栓、房颤及有血栓栓塞事件病史的患者，推荐口服中等强度VKA(目标INR2．0～3．0)和低剂量阿司匹林(≤100mg／d)，在发生MI后持续服用至少3个月[证据2B]。对于AMI后的大多数患者，如果当地的医疗条件可以进行严密的INR监测，且有经验丰富的医师根据INR调整VKA剂量，则推荐使用长期(可达4年)、高强度的口服VKA治疗(治疗目标为调整INR至3．5，波动范围3．0～4．0)，或使用中等强度的口服VKA(治疗目标为调整INR至2．5，波动范围2．0～3．0)与阿司匹林合用，均优于单一使用阿司匹林。支架放置后，患者如无其他VKA的适应证，则不推荐使用VKA[证据1A]。充血性心力衰竭

伴或不伴冠状动脉疾病因非缺血性因素引起的充血性心力衰竭患者，不推荐常规使用阿司匹林或口服VKA[证据1B]。心血管事件的初级预防

对于有发生冠脉事件的中度及以上风险(基于年龄和心脏风险因子谱计算，10年内发生心脏事件的风险>10％)的患者，推荐予75—100mg／d阿司匹林治疗，优于不进行抗血栓治疗或VKA治疗[证据2A]。对阿司匹林过敏且有中高度心血管事件风险的患者，推荐氯吡格雷单药治疗[证据1B]。对于所有患者，在初级预防中，反对在阿司匹林治疗的基础上加用氯吡格雷[证据1A]。对于有缺血性卒中风险的女性，如果同时其大出血的风险较低，则推荐使用阿司匹林75～100mg／d，优于不进行阿司匹林治疗[<65岁的证据2A，>65岁的证据2B]。对于有心脏事件发生的极高风险且监测INR没有困难的患者，推荐使用低剂量VKA并维持INR为大约1．5，优于阿司匹林治疗[证据2A]。内容非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议ACS介入治疗患者的抗血小板治疗建议

慢性冠状动脉疾病的初级和二级预防

特殊人群的抗血小板治疗

出血并发症及处理对策特殊人群的抗血小板治疗

肾功能不全患者老年人内容非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议ACS介入治疗患者的抗血小板治疗建议

慢性冠状动脉疾病的初级和二级预防

特殊人群的抗血小板治疗

出血并发症及处理对策

出血并发症及处理出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险大出血的发生率与NSTE-ACS急性期的死亡率一样高预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死亡，心肌梗塞和卒中的风险对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分AHA/ACC/ESCGuidelinesfortheManagementofNSTE-ACS2007出血的定义

出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，根据不同定义，严重出血发生率可以低于2%或高于8%。在OASIS-2、PRISM和PURSUIT等随机试验中出血发生率大于2%。以输血作为大出血的CRUSADE注册研究竟然有15%的患者接受了输血。GRACE注册研究中，ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者中大出血的发生率为3.9%，非ST段抬高的ACS为4.7%。根据严重程度，出血可以分为严重出血、致命性出血、大出血和轻微出血等，但是因不同定义，其发生率不同。严重出血通常定义为：重要脏器的出血，如颅内出血；出血导致血流动力学异常或血红蛋白明显下降超过5g/dL。除外上述标准可定义为轻微出血。

出血的风险GRACE登记研究显示，出血提示患者预后不良，住院死亡率增加，并且与出血严重程度相关。出血除了血液动力学紊乱、致栓状态外，最重要的机制之一即停用抗血小板药物导致缺血事件反弹。急性期过后ACS患者的出血风险降低，但是双重抗血小板治疗仍然使患者长期出血的危险增加。CURE研究中，氯吡格雷治疗患者严重出血发生率明显增加，但致命性出血没有差异。一项Meta分析发现，大出血的患者30天死亡风险升高4倍，再发心肌梗死风险增加5倍，脑卒中风险增加3倍。而且出血程度越严重，死亡风险越高。GRACE出血评分GRACE出血评分包括6个参数：年龄、女性、肾功能不全病史、出血史、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、介入治疗。CRUSADE出血评分系统红细胞压积(%)积分CCR(mL/min)积分心率(bpm)积分收缩压(mmHg)积分<31

9

≤15

39

≤70

0

≤90

10

31-33.9

7

15-30

35

71-80

1

91-100

8

34-36.9

330-60

28

81-90

3

101-120

5

37-39.9

260-90

17

91-100

6

121-180

1

≥40

090-120

7

101-110

8

181-200

3

>120

0

111-120

10

≥201

5

≥121

11

CRUSADE出血评分系统性别积分心力衰竭积分糖尿病积分血管疾病病史积分男性0否0否0否0女性8是7是6是6极低危（计分≤20）低危（计分

21-30）中危（计分31-40）高危（计分41-50）极高危（计分>50）出血风险的评估

此外，抗栓药物超量，尤其是女性、老年人和肾功能不全的患者，使出血危险明显增加，肾功能不全可能最重要。口服抗血小板药物，包括阿司匹林和氯吡格雷无需调整剂量，但是静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂需根据肌酐清除率调整剂量。肾功能不全患者易出血的原因是凝血功能紊乱，对低分子肝素等抗凝药物排泄减少，且介入治疗后更容易发生造影剂肾病或原有肾功能衰竭加重等情况。出血高危患者在决定治疗策略及抗血小板时应该格外谨慎。有胃肠道出血病史的患者口服抗血小板治疗，预防性应用质子泵抑制剂。选择更加安全的药物及适宜的剂量，尽量减少用药时间和联合用药。

出血的对策

一旦发生出血，轻微出血者可以不中断抗栓药物治疗。小出血一般不需要积极处理。严重出血者应中断药物治疗并中和或逆转抗栓作用。抗血小板治疗很难逆转，阿司匹林和氯吡格雷是不可逆的血小板抑制剂，其作用必须等到机体生成新的血小板后才能消失，估计需要5～10天。如果需要迅速纠正延长的出血时间，输注血小板可能有效。如果需要立即纠正只有输血小板，建议剂量按成人每50-70×109/7kg体重。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班主要经肾脏排除，肾功能正常者在停药后4～8小时后血小板功能即可恢复正常，若需紧急处理，输血小板的同时还需补充含有纤维蛋白原的血浆有助于恢复血小板的聚集。胃肠道、腹膜后、颅内出血等严重出血需要停用并中和抗血小板和抗凝药物。已接受了PCI治疗的患者。停药后的4～5天时急性血栓形成风险最高，可持续至30天左右。出血并发症及处理血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）肝素诱导血小板减少症（HIT）输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定：2次及2次以上输血小板效果都不好输血的适应症：出血后抗血小板治疗的重新使用出血的预防

在临床上进行治疗决策时，预防出血和预防缺血同等重要，在危险评估中需要强调血栓形成和出血并发症的风险。预防出血需要选择安全的药物、合适的剂量（结合年龄、性别和肌酐清除率）、减少抗血栓治疗的时间、根据证据选择抗栓和抗血小板药物的联用、PCI时选择桡动脉而