结直肠癌进展-刘天舒

2014结直肠癌最新进展复旦大学附属中山医院刘天舒2014-9内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌奥沙利铂联合西妥昔单抗的合理性间歇治疗成为可能生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性ASCO2014关于直肠癌辅助治疗的三项研究PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting研究设计：CAO/ARO/AIO-04Ⅲ期研究放疗50.4Gy+5-FU1000mg/m2days1-5+29-33CAO/ARO/AIO-94试验经典组基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验放疗50.4Gy+5-FU/OX奥沙利铂：50mg/m2d1,8,22,295-Fu：250mg/m2d1-14+22-35注：放疗第三周的化疗间隙TME5-FU500mg/m2d1-5q294个周期（4个月）mFOLFOX6奥沙利铂：100mg/m2d1,q15亚叶酸：400mg/m2d15-Fu：2400mg/m2d1-28个周期（4个月）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500主要研究终点：无疾病生存期3年DFS：从75%到82%80%统计学效力，α=0.05入组数量：1200例主要入组标准直肠腺癌距离肛门外缘<12cmECOG评分：0-2临床分期：cT3/4并/或cN+，cM0

CAO/ARO/AIO-04基线特征受试者-/肿瘤特征5-FUN=6235-FU/OXN=613年龄（年岁，中位值）（范围）63(24-83)64(24-84)性别（男，%）7171ECOGPS0（%）7679cT3-4（%）*9497cN+（%）*72740-6cm距肛外缘（%）4451*Strata；通过EUS、CT、MRI进行分期确认的比例分别是：85%，73%，49%2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500病理分期术前放化疗5-FUN=615术前放化疗5-FU/OX

N=596淋巴结检测（中度，范围）15（0-81）14（0-79）局部切除情况（%）R0R1R2Rx/缺失9512295311TNM分期（%）YpT0N0（pCR）ⅠⅡⅢⅣ（cM1+pM1)缺失13*2824276117*25262633*p=0.038（未计划统计，试验检测数据）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500DFS:意向治疗分析5-FU62350944136323311415-FU/OX61352244736423011012014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500总生存OS分析：意向治疗分析5-FU62357253044628614225-FU/OX6135595124302681231PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500结论：CAO/ARO/AIO/-04PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500Abstract：3501PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501局部晚期结肠癌临床T3/T4或淋巴结阳性WHO/ECOG

PS≤2随机对照组：卡培他滨：825mg/m2

口服，一日两次，于第1-33天，周末除外放疗：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可选*：放疗5.4Gy，第36-38天给药卡培他滨825mg/m2口服，一日两次试验组卡培他滨：825mg/m2

口服，一日两次，于第1-33天，周末除外奥沙利铂50mg/m2

第1,8,15,22，及29天用药放疗：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可选*：放疗5.4Gy，第36-38天卡培他滨825mg/m2口服，一日两次对照组卡培他滨1000mg/m2口服，每日一次，每3周中的第一天晚上

至第15天早晨，共6个周期试验组卡培他滨1000mg/m2口服，每日一次，自第一天晚上

至第15天早晨奥沙利铂130mg/m2每3周中的第一天静脉滴注，共6个周期随访随访基线评估﹡（随机之前）开始治疗前6周内最多两周4-8周6-8周18-24周5年第1-38天﹡基线常规检查需在随机分组之前14天之内完成*试验中心须在整个研究中两组都进行选择一种并实施PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6研究设计PETACC6研究终点首要研究终点：3年DFS提高：由65%提高至72%（HR=0.763）统计学效力：80%双侧α=0.05样本量N=1090计划中期分析事件率为225/440次要研究终点(主要的）总生存期局部区域或者远端进展病理分期降级/病理完全缓解率（ypT0-N0）肿瘤缓解分级肛门保留PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Patient-Characteristics(*Stratificationfactors)O卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂年龄男性WHO

PS0-162(26-87)72%99.8%62(23-82)70%98.9%MRI+US/MRI*CT+US65%35%62%38%cT1-3*cT492%8%92%8%cT0*cN1-221%72%22%71%Ⅱ期距离肛门距离*≤5cmⅢ期距离肛门距离*≤5cm21%52%72%41%22%38%71%45%PETACC6研究受试者基线特征

*分层因素PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Pathologyofresection卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂R0R1R2是否保留肛门

所有受试者

判定符合入组标准的受试者*病理完全缓解率(ypT0N0)97%2%0.2%72%89%12%96%3%0.4%72%90%14%肿瘤缓解(dwork-scale)无微小中度良好完全CRM≤1mm(%)5%22%37%20%13%2%6%16%40%22%15%2%*391/355

受试者PETACC6研究切除病理：PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501总无疾病生存率

DFS:首要研究终点（ITT）

随访31个月(2.6-5.6years)分层因素（试验中心除外）调整COX模型HR=1.04（0.81-1.33）P=0.783年DFS：74.5%卡培他滨

73.9%卡培他滨+奥沙利铂0N处于危险患者数：治疗组124547468347129240——卡培他滨+放疗121547430322131221

——卡培他滨+奥沙利铂+放疗PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Overallsurvival总生存0N处于危险患者数：治疗组46547510404146290——卡培他滨+放疗57547465378151251——卡培他滨+奥沙利铂+放疗PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6结论PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.35013项研究DFS曲线对比PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting辅助治疗DFS概要PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting研究名称方案样本量淋巴结阳性率%3年DFSHRADORE“Mayo”32162（ypN+）63mFolFoX6720.63p=0.03AIO-045-FU126572（临床）71FOLFOX6760.79p=0.03PETACC-6CAP109471（临床）75CAPOX741.04p=0.78NSABPC-075-FU24077172FLOX760.80p=0.003MOSAIC5-FU22466073FOLFOX4780.77p=0.002Ⅱ&Ⅲ期直肠癌患者经氟尿嘧啶联合放疗+/-奥沙利铂新辅助治疗相关研究汇总**未计划的探索性分析研究名称样本量放化疗方案经治疗病理完全缓解率既ypCR率（%）ACCORD12（JCO2010）291卡培他滨+放疗14293卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗19STAR-01（JCO2011）379FUCI+RT16368FUCI+Oxali60mg/m2

weekly+RT16（P=NS）CAO/ARO/AIO-04(lancetOncol2012)623FUCI+RT13613FUCI+Oxali50mg/m2

weekly+RT17(p=0.04)**PETACC-6（PASCO，2013）547卡培他滨+放疗12547卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗14（p=0.27）NSABPR-04(JCO2014)636氟尿嘧啶/卡培他滨+放疗18640氟尿嘧啶/卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗20（p=0.42）PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting奥沙利铂在直肠癌辅助治疗的地位：奥沙利铂在新辅助直肠癌治疗方案中显示了比氟尿嘧啶更好的放疗增敏作用吗？NoPresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeetingYes氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗中，奥沙利铂在降低直肠癌复发率方面有获益/作用吗？强有力的证据证实：氟尿嘧啶增敏放疗基础上联合奥沙利铂新辅助治疗直肠癌缺乏效力，临床上不作推荐内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性FIRE3：研究设计主要入组标准：18岁组织学诊断为mCRCECOGPS0-2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和奥地利150个研究中心的积极参与HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2q12FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2静注FIRE3：ORR的评估（主要终点）ORRFOLFIRI+西妥昔单抗(%)(95%CI)FOLFIRI+贝伐珠单抗(%)(95%CI)ORPITT人群(N=592)62.0

56.2-67.558.052.1-63.71.18

0.85-1.640.183可评估人群*(N=526)72.2

66.2-77.663.157.1-68.91.52

1.05-2.190.017P=单侧Fisher’s精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.*可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估FIRE3：PFSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.PFS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7210.010.3处危险患者

297 100 19 10 5 3

295 99 15 6 4 西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)250/297(84.2)242/295(82.0)中位(月)10.010.3HR(95%CI)；P值1.06(0.88–1.26)；p=0.547FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0处危险患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治疗时间~5个月(所有三药)中位PFS~10个月 CALGB/SWOG80405:<br/> FINALDESIGNPresentedByAlanVenookat2014ASCOAnnualMeetingCALGB80405：基线特征VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A组化疗+BEVN=559(%)B组化疗+CETUXN=578(%)总计N=1137(%)中位年龄(范围)59(21-85)59(20-89)59(20-89)男性348(62.3)349(60.4)697(61.3)原发肿瘤157(28)154(27)311(28)姑息治疗465(86.4)458(82.5)923(84.4)FOLFOX/FOLFIRI(%)73/2774/2673/27CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间

(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405andFIRE-3<br/>Aretheycomparable?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingKRAS野生mCRC的一线治疗选择

对于KRAS野生型mCRC患者一线靶向药物的选择贝伐珠单抗及西妥昔单抗疗效相当最佳配伍：西妥昔单抗与FOLFOX为主化疗方案的联合仍旧可以推荐使用维持治疗试验的荟萃分析PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingPFSOS标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗

一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/

氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或

无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207

ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.维持治疗理念研究方案(1)FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-OxBev无治疗诱导:24周维持：非PD再次诱导*FP=标准方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3周A组;7.5mg/kgq3周B组)R首次进展二次进展PFS1TFS分层辅助治疗.CR/PRvs.SDECOGPS基线CEAFP*+Bev+奥沙利铂疗效为CR/PR/SDArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR95%CI上限不超过1.43次要终点包括：PFS1、OS、毒性、生活质量、生物标记物、转化性研究TFS：所有组PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自开始维持治疗的PFS1PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting再诱导率：总37%再诱导率和PFS1/TFSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自开始维持治疗的OSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting使用TFS策略，包括6个月的FP/Ox/Bev后安排立即再诱导治疗---Bev单药维持非劣效于FP/Bev---无积极治疗组并不能得出非劣效的结论再诱导率比预期低的多：37%，降低了维持治疗的强度治疗强度改善了PFS1，FP/Bev比单药Bev好，比无治疗更好初步的OS显示各种治疗组间无差异结论：AIO0207维持治疗PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting在临床常规实践中，6个月之后后立即再诱导治疗，FP/Ox/Bev诱导治疗和其他维持治疗的失败，已很少再使用，甚至在已制定的临床研究中如果想延长PFS1的时间，FP联合Bev是最好的治疗选择。今后，不伴有症状毒副反应的“温和有效”的维持治疗方案也许能改善临床结果，并应该进一步被评估—（下一个AIO的3期研究）思考：AIO0207维持治疗PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性EGFR通路突变频率0%2%3.8%4.3%4.9%外显子1外显子2外显子3外显子4外显子2外显子3外显子4KRASNRAS40%外显子112136114612135961117146KRAS46StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445FIRE3研究结果（III期）

KRAS野生到全RAS野生，OS显著提高

*RAS野生型：KRAS61/146;NRAS外显子2，NRAS外显子3KRAS外显子2野生型(N=592)生存率危险患者数危险患者数FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗RAS*野生型(N=342)生存率FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗自治疗开始的时间（月）自治疗开始的时间（月）事件n/N(%)中位(月)事件n/N(%)中位(月)47StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445CouldexpandedRASanalysischangetheresults?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingCRYSTAL研究的全基因分析OS：RAS/KRAS基因野生型VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;292011-9KRAS密码子12/13野生型RAS野生型PresentedByFortunatoCiardielloat2014ASCOAnnualMeeting强烈推荐转移性结直肠癌患者前期就测定RAS（KRAS和NRAS）突变状态西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗时，RAS全部野生型的患者可达到具有临床意义的生存获益。全RAS野生型对于西妥昔联合FOLFOX方案一线治疗的影响需要更多数据的证实。全RAS检测是否会改变一线靶向药物治疗的选择？结论：关于全RASPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingBRAFmutMSIKRASPIK3CAMucinousdifferentiationRightLeft18qloss20qGainEREGexpressionEGFRgainHER2gainPoorPrognosisSensitivetoCetuximabGoodPrognosisHighmutationFrequencyDistinctBiologyofRv.LCRCAnalysisofPETACC-3samples(n=2849)Missiaglia,ASCO2013Heinemann,etal.ASCO2014DefinitionofprimarytumorlocationRightsidedCRC(”midgut”):coecumtohepaticflexureLeftsidedCRC(“hindgut”):splenicflexuretorectumColontransversumtumors(n=9)wereexcludedStatisticsDifferencesinresponse(ORR)andsurvival(PFS/OS)withinbothtreatmentarmswerecalculatedusingtwo-sidedFisher´sexactandlog-ranktest,respectively.Usingabackwardeliminationdesign,

COXregressionanaylsiswasperformedtakingbaselinecharacteristicsplusBRAFandPIK3CAmutationsintoaccount.Distributionofright-andleft-sidedprimariesinFIRE-33%*44%20%77%*tumorsofthetransversumwereexcludedfromfurtheranalysis

33%FIRE-3研究的分层分析Heinemann,etal.ASCO2014EffectofPrimaryTumorLocationonORRLocationofprimarytumorFOLFIRIplusCetuximab(n=167)p*(OR)FOLFIRIplusBevacizumab(n=166)p*(OR)rightsided

n=30leftsided

n=137rightsided

n=39leftsided

n=127OverallResponseRate(ORR)46.7%70.1%0.019(2.7)48.7%62.2%0.14(1.7)legend:p*=two-sidedFisher‘sexacttestp;OR=OddsratioHeinemann,etal.ASCO2014EffectofLocation

onPFSandOSColorectalcancersubtypingconsortium(CRCSC)identifiesconsensusmolecularsubtypesRodrigoDienstmann,JustinGuinney,MauroDelorenzi,AurelienDeReynies,PaulRoepman,AngurajSadanandam,LouisVermeulen,AndreasSchlicker,EdoardoMissiaglia,CharlotteSoneson,LaetitiaMarisa,KrisztianHomicsko,XinWang,IrisSimon,PierreLaurent-Puig,LodewykF.A.Wessels,JanPaulMedema,ScottKopetz,StephenH.Friend,SabineTejpar,ColorectalCancerSubtypingConsortiumCRCSC– Results

Clinicalandmolecularcor