CCB在高血压治疗指南中的地位变迁-徐岩

第一部分CCB在高血压治疗指南中的

地位变迁影响药物治疗地位的决定因素循证医学证据

不良反应效益/费用治疗持续性禁忌症STONE安全与有效性INSIGHT高血压人群获益PRESERVE逆转左室肥厚J-MIND减缓糖尿病肾病进展ENCORE血管内皮保护JMIC-B冠心病人群获益ACTION冠心病人群获益NICE-combi保护肾功能，减少蛋白尿ADVANCE-combi优化的联合方案i-TECHO晨峰血压控制TALENT优化的降压方案19962000偱证引导的指南变迁2001200320042005200620072009CCB研究为指南的修订提供循证基础国际降压治疗指南的变迁JNC1–7ESC/ESHBHSWHO/ISHJSH20032007197720032001200620032007200020042009JNC指南推荐的降压治疗起始药物指南制定年份推荐药物JNC11977噻嗪类利尿剂JNC21980利尿剂JNC31984噻嗪类利尿剂或β阻滞剂JNC41988噻嗪类利尿剂或β阻滞剂或CCB或ACEIJNC51993利尿剂或β阻滞剂JNC61997利尿剂或β阻滞剂JNC72003噻嗪类利尿剂，单药治疗或与ACEI、ARB、β阻滞剂或CCB联合治疗JNC82009?CCB的治疗地位？JNC-7CCB的地位提升利尿剂β-阻滞剂ACEICCBARB

-阻滞剂从JNC-6(1997)到JNC-7(2003)降压药物的地位演变用于起动和持续治疗的降压药物推荐(ESC/ESH,2007)利尿剂β-阻滞剂钙拮抗剂ACEIARBESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制剂β受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARBACE抑制剂β受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南

合理联用选择变少，组合更加优化NICE/BHS(2006)降压药物推荐A:ACEIorARBB:β-阻滞剂C:CCBD:利尿剂(噻嗪类)Step4顽固性HT加用:a-阻滞剂or螺内酯or其它降压药物*与其它联合治疗方案相比，β阻滞剂与利尿剂联合治疗方案多用于糖尿病患者Step3+ACD+年龄(<55岁)年龄(>55岁)或黑人Step1ACorDStep2+ACorD年龄超过55岁，或对于黑人高血压患者：起始降压治疗的首选药物为二氢吡啶类CCB；噻嗪类利尿剂为备选治疗方案心血管病预防指南(WHO/ISH,2003)

降压药物的选择对于多数患者，可使用小剂量利尿剂作为一线治疗药物。对于部分需要较大幅度降压的患者，可使用以利尿剂为基础的联合治疗。以小剂量利尿剂为初始/联合治疗的基础Journalofhypertension2003,21:1983-1992心血管病预防指南(WHO/ISH,2007)

降压药物的选择选择低剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或钙拮抗剂作为降压治疗的初始治疗药物。β-阻滞剂在强适应症时可作为一线治疗药物使用。限制使用血管紧张素受体拮抗剂。CCB提升为初始/联合治疗的基础药物之一日本指南推荐的起始降压治疗的变迁2000年根据风险评估结果，起始降压药物治疗CCBARBACEI利尿剂β阻断剂α阻断剂*2004/2009年血压控制不理想，强化降压药物治疗原药物加量更换强效降压药物联合降压治疗*α阻断剂：缺乏大规模临床试验证据降压达标130/80mmHg低危患者中危患者生活方式干预6个月BP>140/90mmHg生活方式干预3个月BP>140/90mmHg低危患者中危患者生活方式干预3个月BP>140/90mmHg生活方式干预1个月BP>140/90mmHg高血压患者风险评估高血压患者风险评估JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)1232004日本高血压指南推荐的联合降压方案①CCB和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)②CCB和ACE抑制剂③二氢吡啶类CCB和β受体阻断剂④CCB和利尿剂⑤ACE抑制剂和利尿剂⑥利尿剂和β受体阻断剂⑦β受体阻断剂和α受体阻断剂⑧ARB和利尿剂ACEIβ受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARBJapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensRes

Vol.29Suppl(2006)为什么CCB在日本成为使用最多的降压药物与其它药物相比，CCB降压能力最佳CCB能够有效降低卒中风险（日本卒中发生率高于心梗）在日本，CCB的不良反应报道非常少在日本，CCB的价格仅在利尿剂之上，CCB的性价比高于ARB，ACEI与β阻滞剂JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)CCB被多个国际指南推荐为

起始/联合降压治疗的一线药物JNC7ESC/ESH2007NICE/BHS2006WHO/HIS2007JSH2009CalciumChannelBlocker一致认为：中国高血压联盟2005年《中国高血压防治指南》欧洲心脏病学会2007年《ESC/ESH高血压防治指南》降压治疗的主要获益源自降低血压本身为什么CCB在国际指南中具有如此重要地位？为什么CCB在国际指南中具有如此重要地位？患者的获益来自血压的降低CCB具有卓越的降压效果血压的降低——靶器官保护Mancia&Grassi2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平(mmHg)血压水平(mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效随着循证研究的不断更新，CCB在国际指南中的地位提升，成为抗高血压起始/联合治疗一线用药;CCB的地位提升源自其优越的降压作用，使患者明显获益;研究证实，以硝苯地平控释片为代表的长效CCB能够有效保护心脑肾等靶器官，带来更多获益:心脏保护作用：逆转左室肥厚，降低心衰风险脑保护作用：逆转IMT增厚，改善内皮功能肾脏保护作用：延缓GFR下降，减少蛋白尿长效CCB在抗高血压治疗领域具有不可替代的重要地位小结阿斯匹林防治心脑血管疾病

安全性论证第二部分目前服用阿司匹林的人群巨大阿司匹林的获益远远大于风险HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–516个试验55,462名患者阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗37个月

心血管事件/每1000名患者2–14–12–10–8–6–4–20总死亡率心血管性死亡心梗总卒中缺血性卒中出血获益风险缺血性卒中急性期

阿司匹林获益远远大于风险IST(InternationalStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49n=40541,ASA325mg/d或160mg/d复发性缺血性卒中1.6%2.3%二次卒中和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中0861042阿司匹林组安慰剂组发生率（％）P=0.07P<0.000001P=0.001疗效可能发生的不良反应获益>>风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险

是临床用药的基本原则。荟萃分析14项随机对照研究显示:阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。每5000例服用阿司匹林的患者，出现1例呕血；但每治疗1000例患者，阿司匹林每年就会减少19例严重血管事件。对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。衡量获益风险选择抗血小板药物HealthAffairs26,no.3(2007):636–646;使用阿司匹林，风险低于开车！综合评估获益与风险对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括使用质子泵抑制剂和根除幽门螺杆菌。患者在个体化治疗时应认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识阿司匹林最常见不良反应1994-2006国内文献报道：消化道副作用例数最多，占总不良反应的53.4%；常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。发生时间：7d至3个月为胃肠道损伤的高发阶段。阿司匹林副作用的剂量相关性Serebruany等对31项RCT研究的荟萃分析表明：

ASA总的出血事件发生率（％）N=192,036例服用ASA<100ASA剂量（mg/d）100~200>2003.72%11.31%9.8%P<0.001最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症掌握适应症：10年心血管病风险6%-10%人群。尽量减少抗血小板药物联合用药时间：对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。Hp检测：有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行Hp检查，对于阳性者给予治疗根除。检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d。联合专家共识推荐下列患者加用PPI胃肠道出血病史的患者溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者有一项以上危险因素：消化不良或有胃食管反流症状年龄超过60岁使用皮质激素胃肠道保护性治疗抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于高危患者应给与必要的胃肠道保护性治疗。ACCF/ACG/AHA2008专家共识

推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。消化道保护性治疗药物推荐ACCF/ACG/AHA2008专家共识阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为13.6%P=0.00190170例服用小剂量ASA（）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访52周。0部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据

-----CAPRIE研究氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究Lancet1996;348:1329–39N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01P=0.012CAPRIE研究中阿司匹林的剂量

不是最佳剂量BMJ..2002；324：71-86.严重血管事件危险降低（%）ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/d<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林剂量（每天）5101520253035P<0.001由于阿司匹林剂量(325mg)并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，故研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。2006年ESC稳定性冠心病指南对CAPRIE研究的结论提出质疑

大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗氯吡格雷加用PPI效果怎样？JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P<0.000183.283.939.851.4氯吡格雷+PPI增加心血管事件发生率Circulation.2008;118:S_815.CREDO研究：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.氯吡格雷+PPI单用氯吡格雷心血管不良事件发生率（%）10.3%5.4%

P=0.051Circulation.2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI增加主要心血管事件发生率既往无心血管事件的患者

既往有心血管事件的患者

氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷OR1.7995%CI1.62~1.97OR1.8695%CI1.63~2.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例