《培西达替尼的合成方法》

ICS11.120.10

CCSC13

T/CI

中国国际科技促进会团体标准

T/CIXXXX—2023

培西达替尼的合成方法

SynthesisofPexidartinib

2023-XX-XX发布2023-XX-XX实施

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中国国际科技促进会发布

培西达替尼的合成方法

1范围

本文件提供了培西达替尼的作用原理、适应症和用途、注意事项以及合成方法。

本文件适用于培西达替尼的合成。

2规范性引用文件

本文件没有规范性引用文件。

3术语和定义

本文件没有需要界定的术语和定义。

4培西达替尼的作用原理

培西达替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向集落刺激因子1受体（CSF1R）、KIT原癌基因受

体酪氨酸激酶（KIT）和含有内部串联重复（ITD）突变的FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）。CSF1R配体的过

度表达促进滑膜中的细胞增殖和积聚。在体外，培西达替尼抑制依赖于CSF1R的细胞系的增殖和配体诱

导的CSF1R自身磷酸化。培西达替尼在体内也抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。

5培西达替尼的适应症和用途

适用于治疗对手术治疗无效、并伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患

者。

6培西达替尼的注意事项

6.1肝毒性：可能会导致严重的甚至可能致命的肝损伤，并且只能通过“风险评估和缓解策略”下的

受限计划来获得。在开始本药之前和治疗期间的指定间隔内，患者需要接受肝损伤监测。根据肝毒性的

严重程度，停药和剂量减少或永久终止。

6.2胎毒性：根据动物研究及其作用机理，孕妇服用培西达替尼（Pexidartinib）可能会对胎儿造成

伤害。建议有生殖潜力的女性在使用培西达替尼（Pexidartinib）治疗期间以及最终剂量后1个月内使

用有效的避孕方法。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在培西达替尼（Pexidartinib）治疗期间和最终

剂量后1周内使用有效避孕。

6.3本药仅可通过称为TURALIO风险评估和缓解策略（REMS）计划的受限计划获得。

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7培西达替尼的合成方法

7.1培西达替尼的介绍

培西达替尼（pexidartinib），又名吡昔替尼，其化学名称为：5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶

-3-基)甲基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺，CAS号：1029044-16-3，分子式：C20H15ClF3N5，

分子量：417.81。

图1培西达替尼分子结构式

最初，培西达替尼由普莱希科公司（PlexxikonInc）所开发，然而在2011年3月1日，第一三共株

式会社（DaiichiSankyo）正式收购普莱希科公司，获得后者治疗癌症和关节炎的试验性药物。在后续

的研究工作上，最终培西达替尼于2019年8月2号被美国FDA批准上市，适用于治疗对手术治疗无效、并

伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。

培西达替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于集落刺激因子1受体（CSF-1R）、原

癌基因受体酪氨酸激酶（c-Kit）和Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）。培西达替尼对晚期肉瘤、实体瘤、胃

肠道间质瘤、黑色素瘤等均有较好的生物活性。

7.2合成工艺路线

（a）冰醋酸，硼氢化钠，乙腈，50℃，16h；

（b）N2，无水氯化铝，硼氢化钠，THF，40℃、16h；

（c）N2，Collins氧化剂，THF，40℃，6h；

（d）Et3N，4-二甲氨基吡啶，(Boc)2O，DCM，室温，36h；

（e）四丁基硫酸氢铵，IPA，室温，0.5h；

（f）叔戊醇钾，室温，24h，40℃，24h；

（g）TFA，三乙基硅烷，ACN，85℃，回流，12h。

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图2培西达替尼的合成工艺路线

7.3试验原料与仪器

7.3.1试验原料

培西达替尼合成过程中使用的主要原料应符合表1的要求。

表1培西达替尼合成过程中使用的主要原料

试验试剂纯度生产厂家

6-氨基烟酸甲酯ARMREDA

6-三氟甲基烟醛AR九鼎化学

冰醋酸AR九鼎化学

三乙基硅烷AR深圳爱拓化学

硼氢化钠AR上海毕得医药科技股份有限公司

乙腈ARTCI

无水碳酸钾AR上海泰坦

四氢呋喃AR百灵威

试验试剂纯度生产厂家

氯化铵AR九鼎化学

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无水硫酸钠AR韶远试剂

PCC氧化剂AR上海贤鼎生物科技有限公司

二氧化锰AR上海泰坦科技股份有限公司

DMSOARArkphanm

Collins氧化剂ARFluorochem

三乙胺ARMREDA

4-二甲氨基吡啶AR乐研试剂

二碳酸二叔丁酯AR乐研试剂

二氯甲烷AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

四丁基硫酸氢铵AR毕得医药

异丙醇ARArkphaxm

叔戊醇钾ARAnkpharm

氯化钠AR九鼎化学

氢氧化钠AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

乙酸乙酯AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

7.3.2试验仪器

培西达替尼合成过程中使用的主要仪器应符合表2的要求。

表2培西达替尼合成过程中使用的主要仪器

仪器名称规格生产厂家

微机熔点仪WRS-1C申光仪器

电子天平BSA124S欧莱博仪表

电热鼓风干燥箱DHG-9073A上海仪天科学仪器有限公司

真空干燥箱DZF-6090豫华仪器

冷冻干燥器FD-1A-50亚星仪器

旋转蒸发仪52A科晓仪器

马弗炉QSH-1200全硕电炉

制冰机XD-40析达仪器

三重四级杆质谱仪TSQ9000赛默飞

超导核磁共振波谱仪400-MRDD2安捷伦科技有限公司

高效液相色谱仪LC-20AD日本岛津公司

气相色谱仪7890B安捷伦科技有限公司

7.46-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4)的合成

将化合物2(86.90mg，0.57mmol)溶于10mL乙腈，搅拌半小时。当原料全部溶解后，再加入化合

物3(100mg，0.57mmol)，继续搅拌半小时。然后依次加入硼氢化钠（108.2mg，2.86mmol），冰醋

酸（171.7mg，2.86mmol），反应温度为50℃，反应16h。反应结束后，用50mL10%碳酸钾水溶液分

多次洗涤反应瓶，一并倒入烧杯中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸掉溶剂，

干燥后得化合物4(168mg，94.5%)，黄色固体，mp117.0～121.8℃。

4

图36-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4)的合成

7.5[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(5)的合成

在N2保护下，将化合物4(100mg，0.32mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌半个小时后，依次

加入无水氯化铝（85.3mg，0.64mmol），硼氢化钠（48.8mg，1.29mmol），反应温度为40℃，反

应16h。之后加入10%氯化铵溶液，继续搅拌半小时，淬灭该反应。将整个反应液先过滤，然后将滤液

缓慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸掉多余

的溶剂至1mL左右，用乙腈：水=3：1溶解，冷冻干燥，得化合物5(59mg,64.8%)，淡黄色固体，mp113.7～

115.6℃。

图4[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(5)的合成

7.66-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(6)的合成

在N2保护下，将化合物5(100mg，0.35mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，搅拌半个小时后，加入

Collins氧化剂（147.2mg，0.57mmol），反应温度为40℃，反应6h。反应结束后，用50mL10%碳

酸钾水溶液分多次洗涤反应瓶，一并倒入烧杯中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋

蒸掉溶剂，干燥后得化合物6(95mg,95.7%)，黄色固体，mp141.7～143.7℃。

图56-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(6)的合成

7.7(5-甲酰基吡啶-2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(7)的合成

5

将化合物6(100mg，0.36mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌半个小时后，依次加入三乙胺(74.1

μL，0.53mmol)，二碳酸二叔丁酯(310.4mg，1.42mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.34mg，0.04mmol)。

反应温度为25℃，反应36h。反应结束后，将反应液整体倒入烧杯中，先用50mL水分多次洗涤反应瓶，

再用50mL乙酸乙酯分多次洗涤反应瓶，一并倒入烧瓶。萃取分液，用50mL饱和食盐水洗涤，有机相用

无水硫酸钠干燥，旋蒸掉溶剂，干燥后得化合物7(118mg,87.0%)，棕色油状物。

图6(5-甲酰基吡啶-2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(7)的合成

7.8{5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羟甲基]吡啶-2-基}-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}

氨基甲酸叔丁基酯(9)的合成

将化合物7(100mg，0.26mmol)和化合物8(40.0mg，0.26mmol)溶于10mL异丙醇中，加入四丁基

硫酸氢铵(2.67mg，0.01mmol)，搅拌半小时后，加入叔戊醇钾(10.49μL，0.01mmol)，将温度设定

为25℃，反应24h后，再将温度升高到40℃，继续反应24h。反应结束后，将反应液倒入烧杯中，用

50mL水洗涤反应瓶，用50mL乙酸乙酯洗涤反应瓶，萃取分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，再次

分液收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，干