医院培训课件：《胃癌的治疗进展》

胃癌的治疗进展

胃癌的治疗进展进展期胃癌新辅助治疗根治性术后辅助治疗晚期胃癌的靶向治疗胃癌是异质性非常高的一类肿瘤恶性纤维组织细胞瘤扩增

缺失突变140120100806040200骨髓增生病粘液样脂肪肉瘤急性淋巴细胞白血病滑膜肉瘤髓母细胞瘤神经母细胞瘤肾癌GIST肝癌非霍奇金淋巴瘤结直肠癌神经胶质瘤间皮瘤所有肿瘤甲状腺癌黑色素瘤前列腺癌平滑肌肉瘤非小细胞肺癌卵巢癌小细胞肺癌乳腺癌胃癌食管鳞癌食管腺癌多形性脂肪肉瘤去分化脂肪肉瘤体基因拷贝数变化CNAs每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化BeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析在中国多数新诊断病人已处于疾病晚期WuCX,etal.JSurgConcetpPract2008;13(1):24-33.UICC国际抗癌联盟上海胃癌发病率(2008)(根据UICCTNM第6版)N=7342P=0.428挑战：早期诊断治疗水平的巨大差异几乎没有高水平的临床研究以及循证医学证据II/III期胃癌的预后大多数局部晚期病人显示出不良预后，在西方国家根治切除术后的总生存率为20%-30%，在亚洲国家大约为60%生存率的差异归因于D2淋巴结清扫术应用的不同此外，切除手术前的新辅助化疗研究在可切除胃癌病人中越来越普及KohYW,etal.AmJSurgPathol2013;37:1022-1029.中国和其他国家的5年总生存率临床分期AJCC第6版MSKCC(美)DGCC(德国)NCCH(日本)SNUH(韩国)BCH(中国)中山大学肿瘤医院上海中山医院AJCC第7版病例数7523316,7306,3141,5181,5031,594Ia95%81%91.5%92.6%96.0%(96.0%)93.8%Ib85%61%84.6%84.0%81.0%(80.0%)II54%42%69.3%67.4%60.0%(68.0%)72.7%IIIa37%28%50.4%50.0%39.0%(44.0%)33.3%IIIb11%13%30.6%30.6%27.0%(28.0%)IV2%8%5.4%13.1%17.0%(18.0%)12.7%评估局部晚期胃癌的III期临床研究汇总临床研究%III期方案5(3)年无病生存率(%)5(3)年总生存率(%)MAGIC48.5(T3/4)ECF3个周期+手术+ECF3个周期NA3663.2(T3/4)手术NA23SWOG900862手术+5-FU/LV辅助化疗适形放疗NA(50)61手术NA(34)CLASSIC51手术+XELOX68(74)78(83)50手术53(59)69(78)FNCLCC/FFCD58围手术期化疗+手术343868手术1924ACTS-GT(IIIA/B)55.2手术+S1NA67.1/50.255.1手术NA57.3/44.1SAMIT62.1辅助化疗UFT(54.0)(55.8)61.0辅助化疗S-162.0辅助化疗PTX→UFT(57.2)(59.3)60.6辅助化疗PTX→S-1ARTIST40.4手术+XP(74.2)NA42.1手术+XP/XRT/XP(78.2)NA新辅助研究数量持续增长

发表比例：新辅助/总数新辅助11022358813191717243350425053454781785771819210853总数14391534146214121719173716501665167417901902189220562212226822832434250525892841306830353117319132863602375345422242采用关键词“neoadjuvantgastricacancer“和“gastriccancer“搜索Pubmed,访问于2013年6月28日发表比例：新辅助/总数(%)0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%19851986198719881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013半年数据新辅助研究数量持续增长

研究比例：新辅助/总数年份20032004200520062007200820092010201120122013新辅助101718202116222024153总数12416912614014114414711214811540内部储存资料研究比例：新辅助/总数(%)半年数据0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%16.0%18.0%20.0%NCCN指南中局部晚期胃癌

新辅助治疗的演变2013??2003-2005未提及2006未提及等待更多数据2007ECF(1类)2008-2012包含胃食管结合部腺癌ECF(1类)改良ECF(1类)新辅助治疗的选择:2013NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.ECF改良ECF氟尿嘧啶和顺铂(新方案)均为1类证据和共识晚期疾病药物的发展给早期疾病带来了新的启示

1.MuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.

3.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.4.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.5.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.6.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.7.AjaniJA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.8.KangY,etal.JClinOncol.2011;29(30):3968-76..9.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.*ForHER2+populationonly,othertargetedagentsfailedin1st-linesetting.氟尿嘧啶蒽环类药物甲氨蝶呤顺铂多西他赛依立替康奥沙利铂希罗达安维汀赫赛汀*199320002009200820102006123345679S-18晚期疾病的中位总生存时间(月)我们在晚期胃癌中已经有所斩获口服氟尿嘧啶在晚期胃癌和早期胃癌中取得成功中期数据发布2011年5月LFPI2006年6月LPI,2009年6月ML17032N=316(双臂研究)ClassicN=1035(双臂研究)欧洲药物管理局晚期胃癌适应证

上市2007年3月FPI,2003年4月LPI2005年1月5年3年中国食品药品监督管理总局早期胃癌辅助适应证上市2014年第一季度LFlagsN=1305(双臂研究)4年L数据发布2009年5月FPI2005年5月LPI,2007年3月20052003200720092011201320152001数据发布2006年6月欧洲药物管理局晚期胃癌适应证

2011年3月ACTS-GCN=1059(双臂研究)5.5年FPI2001年10月LPI,2004年12月?EMAeGCadj数据发布2007年1月S1卡培他滨REAL2N=1002(4臂研究)FPI,2000年6月LPI2005年5月6年数据发布2006年6月我们在晚期胃癌和辅助治疗中都拥有有效药物FPI第一例受试者入组LPI最后一例受试者入组新辅助治疗的优势早期治疗微小转移，减少根治术后复发降期，提高根治手术率减少因术后并发症导致的辅助治疗延迟术前给药可充分通过肿瘤血管进入肿瘤内部可通过术前化疗筛选对化疗不敏感且进展快的患者各种方案新辅助治疗的疗效*为根治性切除率；FLEEOX=FU+LV+表柔比星+依托泊苷+奥沙利铂1.ZhangJ,etal.ChinMedJ2012;125(12):2144-2150.2.范成美,葛成华.中华临床医师杂志(电子版)2011;5(5):1484-1486.3.LiZY,etal.JSurgOncol2012;105(8):793-799.4.陈国平等.中国现代医学杂志2011;21(29):3710-3714.5.ZhangC,etal.WorldJSurgOncol2012;10:162.6.李涛,陈凛.中华胃肠外科杂志2011;14(2):104-106.7.张培良,张焕珍.药物与临床2011;18(29):78-79.8.ShanF,etal.TranslationalGastrointestinalCancer2012;1(S1).作者/年份疾病类型方案NORR(%)R0切除率(%)1/2-生存率(%)1/2-DFS(%)Zhang20121AGCFOLFOX73850.092.1*78.7/57.4NRFan20112AGCFOLFOX2171.484.080/65NRLi20123LAGCFOLFOX3669.790.978(4年)78(4年)Chen20114LAGCXELOX3751.381.1NRNRZhang20125AGCXELOX3759.545.935.2/8.333.3/15.4FLEEOX4885.475.085.4/45.883.3/33.3Li20116AGCSOX3268.881.3NRNRZhang20117AGCSOX4468.284.1NRNRShan20128AGCSOX2060.090NRNR评价围手术期化疗用于胃癌的主要研究研究主要终点研究设计5年总生存率(%)MAGIC1(N=503)总生存ECF-S-ECFvs.S36vs.23HR=0.75;P=0.009FNCLCC/FFCD2(N=224)总生存FP-S-FPvs.S38vs.24HR=0.69;P=0.020.20.40.60.81.001234567单纯手术(n=111)围手术期化疗+手术(n=113)时间(月)FNCLCC/FFCD72012243648601.00.80.60.40.202024MAGIC预计总生存率时间(月)单纯手术(n=253)围手术化疗(n=250)1.CunninghamD,etal.NEJM2006;355(1):11-20.2.YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.机遇和挑战挑战1:现有证据有限MAGIC1FNCLCC/FFCD2D2切除(%)27.9(61/219)NR亚洲(%)无无分期T3-T4(%)48.3%(83/172)58%(57/109)1.CunninghamD,etal.NEJM2006;355(1):11-20.2.YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.挑战2:新辅助化疗的候选人群？

日本胃癌治疗指南JapaneseGastricCancerAssociation.GastricCancer2011;14:113-123.下列情形可能成为前瞻性研究的受试者：有可能R0切除但复发风险相对较高：临床分期IIIA-IIIC(cT4,cN+,没有腹膜/肝脏转移)被认为可以R0/R1切除但是预后不良：广泛的淋巴结累及；3型或4型大肿瘤挑战3:胃癌TNM分期可采用不同方法

(准确度相对变低)TNM分期方法解释TEUS优选方法,准确度:75%-80.3%,

对于T4肿瘤准确度较低TAUS没有EUS清晰,准确度:78.6%-81.0%,

欠发达地区特别有用MSCT和EUS相当,准确度:73.8%-77.9%,对于T3/T4肿瘤更优(准确度：86.5%/85.8%)MRI/CT准确度74.4%/76.7%NCT优选方法,

准确度:75.2%,

淋巴结转移高敏感性MRI没有CT准确度高(准确度：55%-65%)EUS准确度/敏感度/特异度=64%/74%/80%,检测率受肿瘤位置和大小的影响TAUS准确度57.1%-66.7%MCT优选方法MRI

对于远处转移敏感度和CT相似TAUS对于远处转移有帮助，尤其是肝转移PET(-CT)不作为常规应用推荐正在开展的胃癌新辅助研究中分期的选择临床研究编号RESO-NANCE015833610147147001286766NESC01565109NEO-

PECXNeo-Classic01880632MAGICvs.CROSSUpperGI01726452CT

MRI

EUS

PET-CT

TAUS

LAPA

EUS=超声内镜;TAUS=经腹部超声；MSCT=多层螺旋CT;MRI=磁共振成像;PET=正电子发射断层扫描；LAPA=腹腔镜searchedby"neoadjuvantgastriccancer"listin"openaccess",http:///accessedon11thJuly2013.挑战4:如何评估效果?短期疗效终点:客观缓解率?病理完全缓解?R0切除率?长期疗效终点:3年无病生存率?3年总生存率?安全性治疗方案的完成研究名称JCOGPRODIGYRESONANCENCT01471470NCT01090505NCT01090505期IIIIIIIIIIIIIII主要终点OSPFSDFSR0切除率OS3年DFS/5年OS研究名称NCT01342653CRITICSNCT01286766NESCCGOG1003FFCD-0901TOTTG030103期IIIIIIIIIIIIIIII/III主要终点DFSOSORR组织学RR3年DFSORR/非毒性DFS研究名称NEOPECXST03Neo-ClassicADCI002MAGICvs.CROSSUpperGINeoResNCT01769508FER-GI-029期IIII/IIIII/IIIII/IIIIIIIIIIII主要终点术后pT3/T4的发生率安全性/有效性/OSORR2年OSOSpCRPFSDFS更多关注“生存”,而非“缓解”正在进行之中的胃癌新辅助治疗

临床研究的主要终点OS=总生存；PFS=无进展生存；DFS=无疾病生存；ORR=客观缓解率；pCR=病理完全缓解searchedby"neoadjuvantgastriccancer"listin"openaccess",http:///accessedon11thJuly2013.新辅助治疗后的重新分期和疗效预测对于局部晚期胃癌患者，新辅助化疗后，EUS和CT提示的T分期准确度分别低到47%和57%，有明确的过度分期趋势。EUS和CT提示的N分期准确度低到39%和37%，有明确的分期不足的趋势发现在局部晚期胃癌病人中新辅助化疗后用EUS和CT进行重新分期不够准确但是PET可被用来作为治疗结果和评估癌症治疗的指标，氟代脱氧葡萄糖摄取率的降低被当作是治疗反应的客观标准EUS=超声内镜；PET=正电子发射断层扫描WuCX,etal.JSurgConcetpPract2008;13(1):24-33.PDG-PET的代谢缓解作为

新辅助治疗的疗效预测因子变量Shahetal.(2007)Ottetal.(n=2008)Valbohmeretal.(n=2010)总患者人数427142PET代谢缓解的定义>45%>35%%标准摄入值的改变PET组织学缓解的定义(%)残留肿瘤细胞<10%<10%<10%主要组织病理学缓解的病人数(%)NS21(30%)6(15%)化疗方案喜树碱,顺铂顺铂.LV/5-FU顺铂.LV/5-FUPET扫描随访时间第15天和之后第35天化疗开始后14天化疗结束后14天包含的肿瘤分期cT2,N+,M0,或cT3-4,N0-3,M0cT3-4,cN0-3,cM0cT3-4,cN0-3,cM0高代谢肿瘤(%占全部)31(73.8%)49(69.0%)42(100%)肿瘤部位胃:31,胃食管结合部:11近端:中部和远端如上50:2126:14近端肿瘤代谢活性显著更高未确定是.p=0.029是.p=0.041肿瘤组织学:Lauren分型肠型:弥漫型弥漫型中代谢程度更低:是/否(p值)未确定33:38是(p=0.013)16:24是(p=0.023)代谢应答和组织学缓解的相关性第15天:无,第35天:有(p=0.007)11of16(69%)无代谢缓解和生存改善的相关性第15天:无,第35天:有(p=0.01)有无对于新辅助治疗后适合手术的候选者腹腔镜

可作为一个有用的工具行再次分期难以理解的是，接近7%的预后不良的局部晚期胃/胃食管结合部腺癌患者在新辅助治疗后发展为亚影像学的M1疾病在经过选择的新辅助治疗后有潜在根治性切除可能的局部晚期胃/胃食管结合部肿瘤患者中，再次腹腔镜手术分期是一个有价值的工具变量M0M1未切除M1姑息性切除p-值再次腹腔镜手术分期队列

病人数15257<0.001

住院时间(中位),天809

并发症(%)39033开腹手术队列

病人数74240.01

住院时间(中位),天10516

并发症(%)3400CardonaK,etal.AnnSurgOncol2013;20:548-554.244名患者新辅助治疗后适合根治性切除164名患者再次腹腔镜手术80名患者开腹手术152(92.7%)M09(5.5%)M1(阳性再次腹腔镜手术分期)3(1.8%)M1(阴性再次腹腔镜手术分期)74(92.5%)M06(7.5%)M1挑战5:最佳的pCR界限?

总的说来，10%的界限值时HR最大且CPE也最大，为33%当除外R1/R2切除的患者后，HR和CPE在10%界限值时都最大亚组分析中，几乎所有的界限值都能很好预测生存，不论组织学类型(肠型/弥漫型)没有界限值可预测4型(皮革胃型)

肿瘤的生存残余肿瘤0-10%11-33%34-50%51-66%67-100%N4333272347JCOG1004-A：决定最佳残余肿瘤百分比界限从而定义胃癌(GC)术前治疗后的病理缓解率－方法pRR=病理缓解率；CPE=一致性概率估计NakamuraK,etal.2013ASCOAbstract4104.个体病人数据(IPD)JCOG001：依立替康+顺铂(n=55)JCGO002：S-1(n=55)JCOG0210：顺铂+S-1(n=50)JCOG0405：顺铂+S-1(n=53)手术(n=188)病理标本(n=173,92%)JCOG1004-A：结果&结论包含4型肿瘤的临床研究中不推荐使用病理缓解率。虽然33%也是适用的，但对于非4型肿瘤，推荐使用10%作为界限值界限百分比HRP值CPE总体(n=173)10%33%50%67%1.911.701.551.710.0100.0090.0270.0110.5590.5650.5520.552仅R0切除(n=134)10%/33%50%67%1.87/1.541.241.380.036/0.0790.3970.2330.561/0.5530.5240.528非4型(n=105)10%/33%50%67%2.59/2.401.912.160.004/0.0030.0120.0040.591/0.6020.5760.5924型(n=68)10%/33%50%67%1.25/1.101.081.620.579/0.7620.7990.1650.518/0.5120.5100.550挑战6:靶向药物在新辅助治疗中的角色?

来自2013年ASCO的数据NEOHX研究:曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂(XELOX-T)

围手术期治疗用于HER2阳性的可切除胃或胃食管结合部(EGJ)

腺癌病人：R0切除，pCR和毒性分析－方法HER-2+局部晚期潜在可切除的胃癌患者卡培他滨(1000mg/m2bidd1-14q21d)+奥沙利铂(130mg/m2d1q21d)+曲妥珠单抗(8mg/kg,然后6mg/kgd1q21d)3个周期手术如果R0或R1:卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗3个周期曲妥珠单抗12个周期特征(n=36)n%年龄,岁(a)63.44(±1.74)性别

男性2981%

女性719%1秒用力呼气容积(n=35)66.06(±1.04)ECOG01644.44%11952.78%212.78%肿瘤部位

胃2158.33%

胃食管结合部1541.66%特征(n=36)n%分期IB-IIA719.5%IIB-IIIC2980.5%N+3186.1%腺癌分型

肠型2363.89%

混合型12.78%

弥漫型411.11%

未知822.22%HER2+HER2+++2980.56%HER2++/FISH+616.67%主要终点：18个月无病生存率次要终点：病理完全缓解R0切除率客观缓解率无病生存率安全性*HER-2+(IHC3+或IHC2+/FISH+)RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.

完成手术(n=31)病理缓解(n=36)结论:在HER-2阳性可切除胃或胃食管结合部腺癌中使用XELOX+曲妥珠单抗的围手术期治疗是可行的。RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.中国经验目前正在进行的胃癌新辅助方面的研究地区

研究数量

全世界

76东亚

22中国

7韩国

9日本5东亚其他地区1目前的中国已注册的胃癌新辅助临床研究编号状态研究申办方领导主要研究者1还未开始招募

奥沙利铂，亚叶酸钙和5氟尿嘧啶的新辅助化疗用于可切除的进展期胃癌研究北京大学

季加孚2招募中SOX方案新辅助化疗治疗AJCC分期II-III期胃癌中国人民解放军总医院沈琳

3招募中

S-1和奥沙利铂新辅助化疗治疗局部晚期胃癌的研究中国人民解放军总医院沈琳4招募中

希罗达加紫杉醇用于胃癌伴肝转移北京肿瘤医院季加孚5招募中

奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）在局部进展期胃腺癌患者的围手术期治疗的前瞻性单臂多中心临床研究上海中山医院刘天舒6还未开始招募

XELOX新辅助化疗用于胃癌的有效性哈尔滨医科大学薛英威7还未开始招募

比较围手术奥沙利铂联合S-1(SOX)vs.手术后SOX或奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)化疗用于D2切除的局部晚期胃腺癌

的III期研究北京大学沈琳8招募中

围手术期化疗治疗潜在可切除胃癌河北医科大学

赵群CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险

最多的大型临床研究Totaln=1035Totaln=1059Totaln=397Totaln=546Totaln=304201156个月20074q6w,1年20063q4w,6周期*19951q43d,7周期1999218个月300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究无显著差异32%44%25%22%DFSHR*无显著性差异1.MarioLise,etal.JCO;13(11):2757-63.2.TNakajima,etal.TheLancet;354:273-73.D.Nittietal.AnnalsofOncology;17(2):262-9.4.NEnglJMed357;1810-20;5.BangYJ,etcASCO2011LBA4002.Neo-CLASSIC研究设计主要研究终点：客观缓解率(根据Recist1.1评价)次要研究终点肿瘤原发病灶的pRR(病理缓解率)(根据日本胃癌分类：英文第三版)R0切除率(进一步根据术后淋巴结清除范围分为D1，D2，姑息手术)3年无病生存率总生存率生活质量安全性T3/T4aN+胃癌患者N=55XELOX希罗达

1000mg/m2BIDD1-14奥沙利铂130mg/m2,D1手术4个周期XELOX希罗达

1000mg/m2BIDD1-14奥沙利铂130mg/m2,D14个周期主要入组与排除标准非卧床的男性或女性，年龄≥18岁KPS≥70%组织学确诊的胃腺癌(含Lauren分型)，根据超声内镜或增强CT/MRI检查进行临床分期，分期为cT3/N+M0,或cT4aN+M0腹腔镜探查排除转移性病灶研究中心及手术者能够完成根治性D2淋巴结清扫(检查的淋巴结数必须至少达到15个，以确保手术质量)手术体力状况及脏器功能允许接受较大的腹部手术正常肝、肾