药理学课件甲状腺激素和抗甲状腺药

甲状腺：最大的内分泌腺被膜滤泡

滤泡壁滤泡上皮细胞：分泌甲状腺激素滤泡旁细胞：分泌降钙素滤泡腔胶质间质毛细血管甲状腺疾病发病率高

-甲状腺大小和形状改变；

-甲状腺分泌激素发生改变。

分泌过少-甲低；分泌过多-甲亢甲状腺合成的激素：甲状腺素（thyroxin,T4)三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3)降钙素（calcitonin)一、甲状腺激素的合成、分泌及调节场所：甲状腺原料：碘、酪氨酸第一节甲状腺激素

维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素

1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）甲状腺激素包括:

甲状腺素T4Thyroxine

三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine甲状腺激素一.甲状腺激素类的化学结构均含有无机碘基本结构：两个垂直的苯环，环1带羧基，环2带酚羟基5’脱碘5脱碘活性更强无活性二.甲状腺激素的合成、分泌及调节场所：甲状腺原料：碘、酪氨酸I-（滤泡上皮细胞）1、摄碘

I-（血）碘泵

2、碘的活化及酪氨酸碘化I-碘氧化过氧化物酶I2，I++酪氨酸酪氨酸碘化TGMITDIT3、碘化酪氨酸耦联MIT+DIT

T34、分解释放T3、T4(TG)蛋白水解酶T3、T4（血）2DIT

T4过氧化物酶5、调节TRH→TSH→甲状腺+T3T4腺体增生

+——+促甲状腺激素（TSH）促甲状腺激素释放激素（TRH）下丘脑垂体前叶一一甲状腺T3、T4下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴自身调节：甲状腺具有适应碘的供应变化，调节自身对碘的摄取以及合成与释放T3、T4的能力碘攝取T3T4释放碘化及耦合三、体内过程1、po易吸收

T3T4

F90%-95%50%-70%血浆蛋白结合率99.5%99.95%游离浓度0.5%0.05%显效速度快慢

维持时间短长t1/22d5d吸收率T3〉T42、与血浆蛋白结合率高3、代谢、排泄主要在肝、肾线粒体内脱碘降解失活大部分经肾排泄，小部分胆汁肝肠循环通过胎盘、进入乳汁四、生理、药理作用1、维持生长、发育不足时：幼儿：呆小症成人：粘液性水肿2、促进代谢和产热生理剂量：维持BMR，促进三大物质合成大剂量：产热量↑，BMR↑，能量代谢↑物质分解↑3、提高交感-肾上腺系统的敏感性

神经和心血管系统兴奋性↑粘液性水肿五、作用机制：与甲状腺激素受体有关甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。

甲状腺激素通过调控由核内T3受体所中介的基因表达而发挥作用。T3也可与胞核染色体上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控基因转录，促进mRNA形成，加速蛋白质和各种酶的合成，从而使多种酶和细胞活性加强。

非基因作用甲状腺激素+受体

启动基因转录促进mRNA形成加速蛋白质及酶合成生理效应六、临床应用1、呆小病预防为主2、粘液性水肿

3、单纯性甲状腺肿缺碘者→补碘原因不明→甲状腺素5、其他高胆固醇血症、习惯性流产、不孕症等4、T3抑制试验

对摄碘率高的病人作鉴别诊断用。

T3抑制50%：单纯性甲状腺肿

T3抑制50%：甲亢七、不良反应1

过量导致甲亢2

老人及冠心病诱发心绞痛、心梗（停药，β受体拮抗剂）第二节抗甲状腺药甲状腺机能亢进症(hyperthyroidism,甲亢)多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症。血中T3、T4浓度高于常人。

Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见发病率：约0.5％，多城市居民患病人群：多见于青、中年女性【临床表现】1.代谢增加及交感兴奋表现2.甲状腺肿大：对称的弥漫性肿大，质地软，有弹性。3.眼睛：眼部异常或突眼抗甲状腺药AntithyroidDrugs

硫脲类碘和碘化物

β受体阻断药

放射性碘一、硫脲类(thioureas)硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶(methylthiouracil,MTU)丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU)咪唑类甲巯咪唑（他巴坐，thiamazole)卡比马唑（甲亢平，carbimazole)[体内过程]1、吸收po迅速，F为80%2、分布血浆蛋白结合率约75%

分布广泛，甲状腺浓集最多

易透过胎盘和进入乳汁，孕妇﹑授乳妇慎用3、代谢、排泄

肝脏代谢，60%被破坏，

部分结合葡萄糖醛酸排出（甲巯咪唑吸收代谢慢，卡比马唑甲巯咪唑起效）[药理作用]1、抑制甲状腺素的合成

抑制过氧化物酶→影响合成过程中碘的氧化、酪氨酸的碘化及耦联→甲状腺激素合成↓（进一步研究认为硫脲类对甲状腺过氧化物酶并无直接抑制作用，而是作为过氧化物酶的底物夺取碘化反应中的活性氧，本身被氧化，从而影响酪氨酸的碘化及耦联）3、免疫抑制

TSI↓4、减弱由-R介导的糖代谢活动

β肾上腺素受体数目减少，cAMP活性下降2、抑制外周组织内T4转化为T3

血中T3↓

丙硫氧嘧啶(重症甲亢，甲亢危象）[临床应用]1、甲亢的内科治疗

轻症、不宜手术者和放射性碘治疗者2、甲亢术前准备

术前两周要加服碘剂3、甲状腺危象的治疗

辅助甲状腺危象：感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，致大量甲状腺激素突然释放入血，患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱，严重时可致死亡。处理：消除诱因对症治疗大剂量碘剂：抑制甲状腺激素释放硫脲类药物：抑制甲状腺激素合成（丙硫氧嘧啶）[不良反应]1、过敏反应

最常见2、消化道反应3、粒细胞缺乏症

最严重，0.3%~0.6%4、甲状腺肿及甲状腺功能减退二、碘及碘化物复方碘溶液、碘化钾、碘化钠等剂量不同，作用不同，临床应用也不同[药理作用及应用]1、小剂量：合成甲状腺激素的原料，用于单纯甲状腺肿早期治疗2、大剂量①抗甲状腺作用

抑制过氧化物酶→合成↓

降低TG对蛋白水解酶敏感性

→水解释放↓用于甲状腺危象治疗②大剂量碘

拮抗TSH作用→腺体变小，质地变硬用于甲亢术前准备注意：碘剂不能单独用于甲亢的内科治疗

（抑制谷胱甘肽还原酶→GSH↓→TG对蛋白水解酶敏感性↓）[不良反应]1、急性反应（过敏反应）过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿。2、慢性碘中毒：咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激3、诱发甲状腺功能紊乱可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用。不良反应：甲低三、放射性碘131I，t1/2为8d131I被甲状腺摄取→

射线（99%)→减少抗体生成破坏甲状腺实质治甲亢

射线（1%）→甲状腺摄碘功能测定四、-R阻断剂改善甲亢症状；甲亢危象辅助治疗，用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢；甲状腺病人手术前准备。

抑制β受体抑制T4脱碘→T3↓单用作用有限，+硫脲类：快、显著防止心血管系统和气管平滑肌的不良反应。比索洛尔bisoprolol1、治疗甲亢时口服吸收好，生物利用度高；2、高度的β1受体选择性：极小剂量即可达到β1受体阻滞作用；3、减慢心率，降低心肌代谢率、耗氧量；4、副作用少，对肝肾功能、脂代谢及糖代谢基本无影响，病人能长期耐受；5、治疗甲亢安全可靠的首选辅助药物，尤其适用于甲亢合并心衰者。硫脲类丙硫氧嘧啶、β受体阻断剂β受体阻断剂大剂量碘大剂量碘小结抗甲状腺药的应用硫脲类＋＋＋＋

碘及碘化物－＋＋＋＋

受体阻断药＋＋＋放射性碘破坏甲状腺及摄碘功能测定内科治疗术前准备甲亢危象

小结抗甲状腺药物治疗新认识1.短疗程改为长疗程：原6～12月，复发50%，现2～3年，复发率20%以下。2.减少控制期药量，延长疗程：甲巯咪唑，原30～40mg，20～30d，现：15～20mg，2～3月，减轻和预防甲状腺肿大，突眼并发症。3.监测免疫抗体作为停药指证：往：甲状腺功能，现：甲状腺刺激抗体，可与TSH受体结合，消失方可停药。1、由短疗程改为长疗程；

2、减少控制期用量，延长疗程；

3、监测免疫抗体作为停药指征。

抗甲状腺药物治疗的新认识：第三节促甲状腺激素与促甲状腺释放激素1、TSH试验

用于鉴别甲状腺功能减退患者的病变部