黄永麟 ACEI、ARB的临床应用

ACEI、ARB的临床应用黄永麟RAAS作用机制

血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II替代途径,非ACE(紧张肽、胃促胰酶等)AT1受体AT2受体肾素ACE血管紧张素(AT)受体拮抗剂缓激肽无活性片断xxx①②③①:肾素抑制剂②：ACEI③：AIIA血管紧张素II的形成血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素II受体肾素ACE羧基组织蛋白酶

G糜蛋白酶旁路途径**TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal.JHypertens1993;11:S13–18异常的血管收缩

激活SNS

醛固酮

血管加压素肌细胞增生血管平滑肌增生

胶原重构

PAI-1/

血栓形成血小板聚集超氧化产物

内皮素AngII血管紧张素II的有害作用AdaptedfromBurnierM,BrunnerHR.Lancet.2000;355:637–645.BrownNJ,VaughanDE.AdvInternMed.2000;45:419–429.氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活NO•组织介质•

组织ACE

•

AngⅡ

生长因子

细胞因子、基质蛋白质水解

炎症VCAM/ICAM

细胞因子PAI-1,血小板聚集,

组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟血管紧张素II在血管疾病中的作用危险因子WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:997

1008;DahlöfB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37

S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:1605

1612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19

S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125

130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:1682

1704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):34

40;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179

188.死亡肾小球滤过率↓蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化AngⅡ动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功能衰竭血管紧张素Ⅱ导致靶器官损害

ACEI制剂的分类卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI的双系统保护作用ACEI同时作用于RAS和KKS， 发挥双系统保护作用

双系统激活理论RAS系统水钠储留和血管张力增大血压升高激肽释放酶-激肽系统激活激活缓激肽合成增多血管扩张&尿钠排泄增多ACEI对心衰的有利作用中，缓激肽作用的加强可能和AII作用的抑制同样重要实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂，此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消。临床应用ACEI长期治疗，虽不能使AII持续降低，但仍能产生长期效益。传统认识的RAS系统及阻断途径

ACEI抑制ARB阻断血管紧张素原ACE肾素AngIAngII旁路AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖醛固酮分泌氧化应激血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)来源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACEI升高Ang-(1-7)的两条途径抑制ACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEIAng-(1-7)对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2

和PGI2的释放通过抑制ACE，升高缓激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)小结是血管紧张素家族重要成员之一来源于AngI,被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7)升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用ACEI的作用在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要，而ACE在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。ACEI在血浆和组织中的亲和力排序高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化与左室肥厚心肌梗死重塑心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病与死亡死亡DzauV,etal.AmHeartJ.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组TRACESOLVD-治疗组CONSENSUSHOPE

EUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链LVD醛固酮拮抗剂强适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●ChobanianAV,etal.JNC7report.JAMA.2003;289:2560-72.

JNC7—

唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证心梗后—ACEI显著降低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)P=0.019↓19%安慰剂ACEIP=0.002↓27%p=0.001↓24%心梗后3~16天开始治疗Lancet1993;342:821-828.NEnglJMed1992;327:669-677.

NEnglJMed1995;333:1670-1676.ACEI使冠心病危险下降20％BloodPressureLoweringTreatmentTrialists'Collaboration,Lancet2000;355:1955-64相对危险度0.51.02.0nACEI更好安慰剂更好RR(95%CI)

0.81(0.72-0.91)HOPE 45946455704652

0.69(0.42-1.13)PARTII2430835309

0.88(0.61-1.29)QUIET4887854872

0.62(0.26-1.47)SCAT822913231

0.80(0.72-0.89)平均(phomog=0.81)n

ACEI组事件安慰剂组事件ACEI对心力衰竭的治疗

舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构诱导心钠素(ANP)的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变维持血钾水平调节纤溶酶原激活剂抑制剂21,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）P=0.019LVES容积mL4个月基线12个月40–4–812–128P=0.025LVED容积mL40–4–812–128SOLVD试验GreenbergBetal.Circulation.1995;91:2573–81.安慰剂依那普利安慰剂依那普利lACEI对心室重构的作用4个月基线12个月适应症所有左心室收缩功能不全(左室EF<35%-40%)患者，除非有禁忌症或不能耐受；在左室收缩功能不良，ACEI制剂是一线治疗药物。由于ACEI制剂对提高生存率有益，应当尽早开始并坚持治疗。所有有症状的左室收缩功能不良的心力衰竭病人均应当使用ACEI制剂。适应症无症状的左室收缩功能不全NYHAⅠ级的患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；左室收缩功能受损但没有症状的病人长期使用ACEI制剂也可受益，可以延缓症状的出现，减少住院。在中重度左室收缩功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制剂可以明显改善生存率并改善症状，减少住院率。适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心衰或难治性心衰正在静脉用药者。禁忌症对ACEI曾有血管神经性水肿、过敏和无尿性肾衰竭等致命性不良反应。妊娠。须慎用ACEI的情况双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高(>3mg/dL)；高钾血症(＞5.5mmol/L)；血压较低(收缩压<90mmHg)；心源性休克边缘的低血压病人需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。ACEI应用方法初始治疗应从小剂量开始。每隔3-7天剂量倍增一次，剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况(在无症状左心室功能异常、轻度心力衰竭、高血压及住院患者中，剂量增加可更快些；有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症者递增速度宜慢)。滴定剂量的过程需个体化。起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。因为液体潴留可减弱ACEI的疗效，而容量不足又可加剧ACEI的不良反应。总之，ACEI应用的基本原则：从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，终生服用。

ACEI应用方法迄今为止39个应用ACEI治疗心衰的临床试验：8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF﹤35-45%，在利尿剂基础上加用ACEI；合用或不用地高辛。

结果：都能改善临床情况

对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24%（95%可信限13-33%）。亚组分析进一步表明ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状性心衰患者。39个试验结果总结降压药的联合使用ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACEIβ受体阻滞剂利尿剂CCBα受体阻滞剂ARBACEIα受体阻滞剂β受体阻滞剂利尿剂CCBARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.研究目的本试验在推荐有冠心病患者血压应严格目标值中起重要作用。i一级终点心血管死亡,MI或心脏骤停（%）安慰剂年事件发生率:2.4%安慰剂p=0.0003RRR:20%年02468101214012345事件发生率（%）一级终点RRR:20%[95%CI:9-29]心血管死亡,MI或心脏骤停0100200300400500600700事件数培哚普利(6110)8.0%488安慰剂(6108)9.9%603结果总结心血管死亡率+非致死性MI+心脏骤停:20%心血管死亡率和非致死性MI:19%致死性和非致死性MI:24%心衰:39%雅施达：谷峰比最高，24小时降压效果好0255075100雅施达群多普利赖诺普利雷米普利喹钠普利苯钠普利依那普利卡托普利38%50%70%75%-100%FDA认证90%60%50%50%福新普利80%T/P比值Physiciansdeskreference.2001.2.ElliottW.AmJHpertens.2001;14;291S-295S安搏维（厄贝沙坦）

150mg/日，年老者减量降压不显著可用300mg或加其他药冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用房颤病人在复律后应用，预防复发有效糖尿病肾病减轻蛋白尿不易发生新的糖尿病安搏诺（加12.5mg氢氯噻嗪）主要用于伴高血压的冠心病，注意钾钠水平代文（颉沙坦）80mg/日，降压不显著可用160mg/日或加其他药物冠心病，急梗可减少心衰的发生对男性性功能可能有益伴高血压的冠心病尤其作PCI支架植入，可减少再狭窄发生率复代文（加12.5mg氢氯噻嗪）同安搏诺。科素亚（氯沙坦）50-100mg/日根据观察对尿酸增高者有效伴高血压的冠心病患者及高危人群海捷亚（50mg+12.5mg氢氯噻嗪）美卡索（替米沙坦）

40-80mg/日适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压病人伴有高血压及其他危险因素的冠心病PPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素拮抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，也不从肝内代谢，但肝功能异常，应慎用或不用。ARB化学结构比较NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦

(活性成分)氯沙坦

(活性成分)缬沙坦厄贝沙坦奥美沙坦(活性成分)替米沙坦NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCINNNNH替米沙坦,具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。与AT1

受体结合能力Kakutaetal.IntJClinPharmacolRes2005;25:41–46美卡素是受体解离半衰期最长的ARB†活性代谢物EXP3174†050100150200250美卡素奥美沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦受体解离半衰期(分钟)在这项人类血管紧张素II一类受体（AT1）膜上受体的体外试验中，结合亲合力的大小顺序美卡素

临床特点(二)在长效降压药物中，给药后控制最后4-6h血压升高的作用最强，因此能有效控制血压晨峰。血压晨峰（EMBPS)的意义血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）血压晨峰现象易引起靶器官的损害清晨是RAAS系统活跃的时刻控制晨峰血压是预防心血管事件的治疗目标之一Earlymorningbloodpressuresurge6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed

1985;313:1315–1322，Marleretal.Stroke1989;20:473–476Timeofday

痛风胆囊炎胆结石发作溃疡病发作心力衰竭哮喘发作猝死心绞痛、心肌梗死女性更年期潮红Midnight6p.m.6a.m.NoonSLEEP各种疾病或事件发生的高峰时段脑卒中骨关节炎疼痛ARBs-FDC研究PROBE研究前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、

多中心、平行组、6周治疗ER（n=318）安慰剂导入替米沙坦40mg+HCTZ12.5mg替米沙坦80mg+HCTZ12.5mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mgABPMABPM2–4周6周（n=167）（n=320）研究设计Neuteletal.AmJHypertens2004;17(5pt2):118A.替米沙坦与吡格列酮对PPAR受体激活效应的比较

(Schuppetal.,Circulation,109:2054-2057,2004)Luciferaseactivity[x-foldinductionovervehicletreatedcells]吡格列酮替米沙坦µmol/Liter选择性PPAR

调节剂两类PPARγ受体激动剂脂肪细胞肥大完全性

PPAR

受体激动剂罗格列酮,吡格列酮

部分性PPAR受体激动剂替米沙坦,nTZDpa是否是否液体潴留+体重增加是否改善糖脂代谢是是增加心血管危险如：心衰回顾性分析：依那普利与氢氯噻嗪固定复方制剂（单片）比处方联合治疗（双片）依从性

20％选择处方联合还是固定复方制剂？对ACE2的新认识ShlomoKeidar,etal.CardiovascularResearch.2006,Inpress血管紧张素Ⅰ

ACE

血管紧张素Ⅱ

ACE2

血管紧张素(1-9)

ACE血管紧张素(1-7)

AT2RAT1RBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesBiological

ActivitiesMASACEIARB

ACE2

+ARBACEI避免CCB引起水肿CCB作用机制单一CCBARBACEI避免CCB引起水肿ARBACEI与CCB合用-双重机制CCB同时扩张动脉和静脉降低过高的毛细血管压力负荷避免CCB引起