先天性巨细胞病毒感染

先天性巨细胞病毒

感染的治疗(zhìliáo)

首都儿科研究所

徐放生共三十五页

巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）

疱疹病毒科

种属特异性

潜伏－活化(huóhuà)特性

“共生”现象共三十五页感染(gǎnrǎn)的分类

根据感染的顺序原发感染再发感染根据病毒复制情况活动感染潜伏感染根据临床征象症状型感染无症状型感染根据感染发生(fāshēng)的时间先天性感染出生14天内证实的感染围产期感染出生3~12周证实的感染生后感染出生12周后证实的感染共三十五页垂直传播

母亲原发感染，30%~40％感染水平(shuǐpíng)传播

人－人

性传播

输血和血液制品

器官移植共三十五页原发感染时间与传播率和疾病程度

传播率疾病程度原发感染和再发感染对胎儿的影响(yǐngxiǎng)再发感染感染率低病情轻共三十五页CMV感染(gǎnrǎn)状况首都儿科研究所、北京妇产医院、海淀妇幼保健院和通州妇幼保健院进行的多中心(zhōngxīn)队列研究显示

北京地区先天性CMV感染率0.23％

围产期感染率20.22%

婴儿期生后感染率46.40%

1岁龄时总感染率66.85%共三十五页症状型感染5%为典型的全身性感染5%为非典型感染特征：多脏器受累，网状内皮系统和中枢神经系统同时出现瘀斑、肝脾肿大和黄疸是最常见(chánɡjiàn)的体征无症状型感染出生时约90%5%~15%有后遗症共三十五页多系统受累

早产

宫内发育迟缓小于胎龄儿

神经系统小头畸形(jīxíng)、智力障碍、听力损伤、脑室周围钙化、脑积水等

眼睛视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、黄斑病变等

血液系统贫血、血小板减少、紫癜等

呼吸系统间质性肺炎

消化系统黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、食道炎、胃炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、出血和穿孔

其他心包炎、心肌炎、膀胱炎、肾炎等共三十五页并发症100例症状型感染（%）死亡20精神运动延迟或神经肌肉病变70听力损伤50双侧25单侧25脉络膜视网膜炎或眼球萎缩14学习障碍20牙釉质缺乏33总计1个或以上的并发症90~95共三十五页并发症250例无症状型感染（%）死亡0精神运动延迟或神经肌肉病变2~7听力损伤10双侧5单侧5脉络膜视网膜炎或眼球萎缩1学习障碍4牙釉质缺乏3总计1个或以上的并发症5~15共三十五页大部分无症状型感染无生长发育、感知、运动(yùndòng)或心理发育障碍少部分患儿迁延性CMV相关肺炎或肝脏损伤自限性疾病共三十五页CMV“败血症样综合症”

肝肿大

呼吸(hūxī)暂停

心动过缓

肠胀气

苍白

实验室检查异常：淋巴细胞增多、血小板减少症、CRP升高共三十五页输血感染特点

30~150天开始排毒，平均50天

病情迅速加重、败血症样表现、肝脾肿大、淋巴细胞增多、血小板减少(jiǎnshǎo)、溶血性贫血等

20％死亡预防

过滤去除白细胞

γ射线照射共三十五页没有统一的治疗方案高效价免疫球蛋白

阻断(zǔduàn)宫内传播

治疗宫内感染更昔洛韦共三十五页作用机制(jīzhì)及特点GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性三磷酸(línsuān)GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韦对CMV的抗毒活性高10～20倍CMV感染细胞内三磷酸GCV的浓度是组织液中的100倍能够透过血脑屏障，治疗中枢神经系统CMV感染一般静脉给药口服生物利用度6%共三十五页改善了口服吸收

口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为GCV

成人的生物利用度为60％

儿童的利用度为43％

新生儿口服16mg/kg时为41.1％可以延长治疗的时间(shíjiān)副作用相对小共三十五页小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相当于人类接受(jiēshòu)静脉5mg/kg剂量的1.4倍时，GCV引起的肿瘤发生率明显增加短期GCV暴露对成年雄性大鼠生殖功能的影响共三十五页临床上GCV见到的毒副作用骨髓(ɡǔsuǐ)抑制粒细胞减少血小板减少贫血肾毒性GCV由肾脏排泄，如果出现肾损伤需要减量GCV的致癌性是医务人员关注的问题，迄今为止成人和儿童器官移植者中与GCV有关的恶性肿瘤尚没有见到报道共三十五页

CMV感染Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究1991～1999年，“联合(liánhé)抗病毒研究组”18个单位的100名患儿归入本研究，42例满足研究标准实验设计

更昔洛韦组，6mg/kg，Q12h×6周

对照组，不给予安慰剂

6月龄和1岁时随访共三十五页更昔洛韦治疗症状(zhèngzhuàng)性先天性CMV

感染Ⅲ期临床研究6月龄追访1岁龄追访更昔洛韦（n=25）无治疗（n=17）更昔洛韦（n=24）无治疗（n=19）改善6（24%）5（29%）4（17%）0（0%）正常15（60%）5（29%）8（33%）5（26%）不变4（16%）0（0%）7（29%）1（5%）恶化0（0%）7（41%）5（21%）13（68%）恶化︰其他，P<0.01恶化︰其他，P=0.02共三十五页

CMV感染Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究其他临床效果分析(fēnxī)

6周体重增加

治疗组1.2公斤(n=40)

对照组1.0公斤(n=40,P=0.02)

头围增加

治疗组3.6cm(n=41)

对照组2.5cm(n=40,P<0.01)共三十五页CMV感染Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究结论

累及中枢神经系统的症状性先天性CMV感染疾病可以考虑给予静脉用更昔洛韦6周疗法

治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞减少症

本试验仅针对症状性感染患儿，出生后1周内开始治疗，治疗效果不能引伸到其他情况

在决定是否给予更昔洛韦治疗时，医生和家庭应该权衡本试验的有效(yǒuxiào)治疗资料与明显的中性粒细胞减少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性，以及妨碍完成全部疗程的家庭状况共三十五页CMV感染Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究2002年7月～2007年7月观察缬更昔洛韦的安全性、耐受性、药代动力学日龄0～30天，孕周≥32周，体重(tǐzhòng)≥1800克的先天性CMV感染婴儿24名收入本研究，观察2年共三十五页CMV感染(gǎnrǎn)Ⅲ期临床研究药代动力学

静脉更昔洛韦12小时曲线下面积为27mg×h/L

口服缬更昔洛韦12小时曲线下面积为27.4mg×h/L生物利用度

口服缬更昔洛韦16mg/kg时为41.1％副作用

3～4度的中性(zhōngxìng)粒细胞减少症为38％共三十五页意大利回顾性非对照(duìzhào)研究治疗方案15mg/kg，Bid×6周CMV

DNA治疗开始时12例均阳性治疗结束时4例阳性，拷贝量下降了90%治疗结束时病毒分离尿6/12例阴性血浆8/12例阴性共三十五页意大利出生时听力损伤8例3月龄3例重度5例中度4例正常(zhèngcháng)6月龄6例未改变2例改善4例正常共三十五页以色列23例累及神经系统先天性CMV感染患儿治疗方案开始静脉GCV5mg/kg，Q12h×6周此后口服缬更昔洛韦，剂量为：mg=体表面积×肌酐清除率×7，Q12h×6周（相当于17~18mg/kg

）以后Qd，至1岁剂量根据(gēnjù)每公斤体重增长调整。共三十五页以色列例数（n=23）治疗前≥1岁正常15（65%）20（87%）轻度4（17%）1（4%）中度2（9%）1（4%）重度2（9%）1（4%）共三十五页土耳其17天，男婴静脉给予更昔洛韦5mg/kg，每天2次×1周，缬更昔洛韦15mg/kg，每天2次，口服×5周5周口服治疗(zhìliáo)后pp65和全血病毒负荷消失未见副作用随访1年感觉神经性耳聋逐渐改善，神经运动发育正常共三十五页上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代静脉更昔洛韦是可行的

可以延长治疗时间大于6周或6个月以上

对象可能可以包括没有累及中枢神经系统，甚至无症状先天性CMV感染患儿

个例报道和短暂的追访价值有限，需要进行前瞻性对照研究(yánjiū)，评估缬更昔洛韦治疗先天性CMV感染新生儿的药效学、药代动力学和安全性共三十五页CMV感染(gǎnrǎn)的抗病毒管理意见比利时“佛兰德新生儿和围产儿流行病学协会工作组”的代表(dàibiǎo)在法兰德斯讨论提出了关于先天性CMV感染的抗病毒管理意见

目前的证据不足以制定推荐方案

更昔洛韦治疗先天性CMV感染的主要作用是保留听力

具有中枢神经系统表现的先天性CMV感染婴儿（除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室周围假囊肿）和生长发育迟缓和/或瘀点的婴儿可以列为更昔洛韦的治疗对象共三十五页CMV感染的抗病毒管理(guǎnlǐ)意见没有治疗无症状性感染的文献，只能通过临床试验获得。这样的试验最好包括高病毒负荷的无症状性感染，他们存在听力(tīnglì)损伤的高度危险

严重听力损伤患儿，听诱发电位阈值反复≥100dB者不宜给予更昔洛韦治疗，即使听力有所改善，最终可能需要耳蜗植入

治疗方法：更昔洛韦6mg/kg

IV

Q12h×6周，出后1个月内开始治疗

部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用，但是缺乏对照研究，没有延长疗程的证据。口服缬更昔洛韦治疗仅限于临床试验，收集药代动力学资料，以尿中的病毒负荷作为疗效的标志共三十五页围产期CMV感染不给予更昔洛韦治疗，因为此期感染的的结局是良性的，更昔洛韦长期使用的安全性还不清楚

“欧洲先天性CMV感染创意”倡议在进一步可利用的资料获得之前，登记(dēngjì)全欧洲抗病毒药物治疗的婴儿，以便监测疗效和副作用共三十五页谢谢(xièxie)共三十五