3拟胆碱药2011课件

拟胆碱药MN受体激动药M受体激动药N受体激动药胆碱酯酶抑制药乙酰胆碱、氨甲酰胆碱毛果芸香碱烟碱新斯的明、（有机磷酸酯类）抗胆碱药M受体阻断药N1受体阻断药胆碱酯酶复活药阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱六甲双胺、美加明、碘解磷定、氯磷定拟肾上腺素药

αβ受体激动药α受体激动药β受体激动药肾上腺素、麻黄碱、多巴胺去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素异丙肾上腺素抗肾上腺素药 α受体阻断药β受体阻断药酚妥拉明、酚苄明普奈洛尔、吲哚洛尔分类代表药传出神经系统药物分类2

第六、七章拟胆碱药

cholinergicdrugs

张莉蓉郑州大学基础医学院药理学教研室是一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物，按其作用方式不同，分为两大类:

1.直接作用于胆碱受体的拟胆碱药

M、N胆碱受体激动药

M受体激动药

毛果芸香碱

N受体激动药

2.间接作用的抗胆碱酯酶药新斯的明拟胆碱药(cholinergicdrugs)

一、M、N胆碱受体激动药

乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)[药理作用]

激动M、N受体1．M样作用：小剂量激动M受体心血管：心率减慢，心肌收缩力减弱，扩张血管，降低血压

平滑肌：收缩支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌

眼：瞳孔括约肌收缩，缩瞳，调节痉挛腺体：汗腺、支气管腺、消化腺等分泌增加2．N样作用：剂量稍大，激动N受体NN兴奋神经节

NM收缩骨骼肌

卡巴胆碱carbamylcholine

结构与作用似ACh1.耐ChE，作用强大持久，

2.对平滑肌选择性强，毒性大。

3.治疗青光眼时伴调节痉挛。、M受体激动药

毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）［药理作用］激动M受体M样作用。对眼和腺体作用最明显。

1．对眼的作用：①缩瞳

②降低眼内压③调节痉挛

2．腺体：以汗腺和唾液腺最明显。

［应用］主要用于眼科1．青光眼

2.虹膜炎

与扩瞳药交替使用防炎症粘连［不良反应］

近视瞳孔括约肌瞳孔开大肌虹膜瞳孔副交感神经支配交感神经支配（1）缩瞳

毛果芸香碱激动瞳孔括约肌的

M受体括约肌收缩瞳孔缩小毛果芸香碱的缩瞳机制αα（2）降眼压

巩膜静脉窦小梁网（滤帘）虹膜晶状体睫状体睫状肌松弛巩膜静脉窦悬韧带拉紧后房前房晶状体虹膜悬韧带松弛前房角睫状肌收缩晶状体有弹性，呈球状。悬韧带向外缘牵拉，使晶状体维持较扁平。悬韧带受睫状肌控制。睫状肌有环状和辐射状肌环状肌优势支配（M受体）。毛果芸香碱兴奋环状肌上M受体，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，使眼调节于近视，称调节痉挛。（3）调节痉挛调焦距青光眼：

•闭角型：前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；

开角型：因小梁网及巩膜静脉窦变性或硬化，阻碍房水循环

毛虹膜向中心拉紧，果根部变薄，芸前房角间隙扩大，香房水易经巩膜静脉窦入循环，碱使眼内压降低。

对闭角型青光眼疗效较好，药后眼压迅速降低，缓解或消除青光眼症状。对开角型青光眼有一定疗效，由于此药扩张巩膜静脉窦周围小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间空间，降眼压

三、抗胆碱酯酶药

能抑制ChE，使突触间隙的ACh不水解

ACh堆积，表现M、N样作用。根据药物与ChE结合后的水解速度将其分为两类：

•可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；

•难逆性抗胆碱酯酶药，

如有机磷酸酯类。抗胆碱酯酶药水解10万ACh/min/ChEACh的灭活：

ACh胆碱+乙酸进入循环ChE

ChE活性中心

阴离子部位（—）酯解组aa

部位丝aa（+）季铵基O-C=O酯键

CH3离子键共价键

AChChE

复合物

酯键裂开

胆碱乙酰化ChE乙酸1分子80微秒ACh抗ChE药与亲和力.>>AChChE持久失活

ChE结合水解速度<<AChAch蓄积

MN样作用水解10万ACh/min/ChE

新斯的明(neostigmine，prostigmine)

季铵类，脂溶性低，口服吸收少。不易透过血脑屏障。［药理作用］抑制ChE的活性1．对骨骼肌兴奋作用强大

抑制ChE活性，ACh破坏减少；直接兴奋运动终板NM受体；促进运动神经末梢释放ACh。2．平滑肌：对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强

3.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱

抗胆碱酯酶药乙酰化ChE

的1/百万新斯的明(+)(+)(-)［临床应用］

1.重症肌无力

2.非去极化型肌松药的解毒(筒箭毒碱)

3.手术后腹气胀和尿渚留

4.阿托品中毒

5.阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用［不良反应］

过量产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。［禁忌症］机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘患者。重症肌无力：

自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病。

新斯的明:

sc或im，10～30min显效，维持2～4h。pol～2h达峰,维持3～6h

血中ACh受体抗体与Ach受体结合抑制ACh与受体结合并诱导受体解体

毒扁豆碱(physostignine)又称依色林，是从西非洲毒扁豆种子中提得的生物碱，能合成。叔胺类,脂溶性较高，各给药途径均易吸收，易透过血脑屏障,进人CNS。[药理作用]

可逆性地抑制ChE，作用似新斯的明，但能入中枢，全身作用，毒性大。除滴眼外，一般不全身用药。

1.眼部作用：

缩瞳，降眼压，调节痉挛

比毛果芸香碱快、强、久

2.吸收后产生完全拟似ACh作用，

对骨骼肌和中枢神经系统小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。

[应用]

主要局部用药治疗青光眼。因毒性大，滴眼时应压迫内眦，避免药液流人鼻腔，吸收而中毒。抗胆碱酯酶药的药理作用和应用[药理作用]

抑制ChE

ACh堆集表现为

M样和N样作用新斯的明还直接激动N2受体，并促进ACh释放。

[应用]

新斯的明：用于重症肌无力、腹气胀、尿渚留、肌松药和阿托品中毒。毒扁豆碱：青光眼

加兰他敏：脊髓灰质炎后遗症。练习与思考1．将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？2．在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、敌敌畏、乐果、敌百虫、马拉硫磷和辛硫磷等杀虫剂。毒性更大的塔朋、沙林和索曼还被用做化学战争毒气。有机磷酸酯与ChE结合后，难水解，时间稍长酶活性即难以恢复。难以水解酶不能恢复活性中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。中毒机制：在数分钟或数小时内，磷酰化ChE发生“老化”：磷酰化ChE的磷酰化基团上烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基或烷氧基磷酰化ChE

。对胆碱酯酶复活药产生抵抗力。须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。酶不能恢复活性中毒表现1.M样作用心脏：心动过缓血管：血压下降平滑肌：恶心、呕吐、腹痛、胸闷、气短、呼吸困难、小便失禁眼睛：瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音2.N样作用骨骼肌：肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力、呼吸肌麻痹神经节：心动过速、血压升高3.中枢神经系统作用头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安［急性中毒］[慢性中毒]多发生于长期接触农药的人员，表现血中AChE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱症状。[死亡]中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞(支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致)、肺水肿和呼吸肌麻痹等。死亡在中毒5min～24h内。急性中毒的解救原则

1．清除毒物，避免继续吸收

温水或肥皂水清洗皮肤；

2％碳酸氢钠或盐水洗胃，用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒，不用碱液洗胃，因会使其变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。

2.及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药

M--R阻断药:

阿托品,

及早,

足量,

反复注射

轻度:

肌内注射,0.5~1.0mg,2~3次/日

中度:

肌内或静脉注射

1~2mg,

每0.5~2h

一次

重度:

静脉注射

1~3mg,

每15~30min

一次

解救原理:

阿托品能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状,

也能解除部分中枢神经系统症状,但不能阻断N2受

体,制止骨骼肌震颤。

胆碱酯酶复活药

碘解磷定氯解磷定肟类化合物

胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的ChE恢复活性的药物

肟类分子带正电的季铵氮与磷酰化ChE的阴离子部位以静电引力结合，其肟基与磷酰化ChE的磷酰基以共价键结合，形成磷酰化ChE和PAM复合物，后者再裂解成磷酰化肟类。同时AChE游离,恢复活性。

碘解磷定(pyraloximemethoiodide)简称派姆(PAM)：

[药理作用]

PAM+游