8第八章完整版本.抗胆碱药

分类药名最重要，每章抓住重点药。作用应用是关键，其它药物比特点。拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶。匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼。新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力。毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。例：小白鼠体重22g，注射浓度为10%的硫酸镁溶液，给药体积为0.1ml/10g，计算给药剂量计算：转换为剂量单位mg/kg药物浓度：10%=10g/100ml=0.1g/ml0.1ml/10g=0.1ml×0.1g/ml/10g=0.01g/10g=10mg/10g=1000mg/kg第七章

有机磷酸酯类毒理及解救有机磷酸酯类

有机磷酸酯类与AchE结合牢固，时间稍久，AchE难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药。 毒性很强，基本不能药用，主要作杀虫剂，亦称有机磷农药。剧毒类：内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲拌磷（3911）强毒类：敌敌畏（DDVP）低毒类：敌百虫、马拉硫、乐果等。战争毒气：沙林、塔崩、梭曼，毒性大，是神经毒气，用作化学武器中毒机制有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键的形式与AchE的活性中心的羟基结合，生成难以水解的磷酰化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起中毒。如不及时抢救，磷酰化AchE会迅速“老化”，即酶的活性不能再恢复，需要慢慢等待机体产生新的AchE，才能水解Ach。所以中毒后需要及早抢救。“老化”是磷酰化AchE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE。中毒程度急性中毒：轻度中毒：M样作用AchE70%中度中毒：M、N样作用 AchE50%

严重中毒：M+N+CNSAchE30%

死亡原因主要是呼吸麻痹慢性中毒:

多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等。中毒症状缩瞳、视力模糊腺体分泌增加：流涎、出汗兴奋平滑肌：呼吸困难、肺水肿、恶心呕吐、腹痛腹泻、大小便失禁抑制心脏：心动过缓扩张血管：血压下降兴奋神经节N1受体：交感神经兴奋，释放NE，激活α和β受体，心动过速，血压升高副交感神经兴奋，释放Ach，进一步加剧M样作用兴奋骨骼肌N2受体：肌束震颤，严重者呼吸肌麻痹先兴奋：兴奋、不安、躁狂、抽搐后抑制：昏迷、血压剧降、呼吸停止原则：及早、足量、反复地使用阿托品及解磷定步骤：清除毒物：肥皂水冲洗，洗胃，导泻对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、升压

应用特殊解毒药：阿托品+AChE复活药敌百虫中毒，不能用碱性溶液洗胃，因为敌百虫遇碱性会变成敌敌畏，毒性增加。对硫磷中毒，不能用高锰酸钾洗胃，会变成对氧磷。有机磷酸酯类中毒的解救

胆碱酯酶复活药一类含有肟（=N-OH）结构的化合物肟基与磷酰化AchE中的磷原子亲和力强，可与磷酰基团进行共价键结合，将磷从AchE复合物中游离出来，恢复AchE的活性对于“老化”的磷酰化AchE，其化学结构已发生变化，肟基失去解毒能力因此，解救应及早碘解磷定、氯解磷定、双复磷氯解磷定PAM-Cl胆碱酯酶复活药物中的首选药溶解度大，水溶液稳定，无刺激性，使用方便，作用极快。不良反应少，价格低廉。可iv或im含季铵基团，脂溶性差，不易穿过BBB，应大剂量使用半衰期为1.5h，应反复用药对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好对敌百虫、敌敌畏效果较差对乐果无效氯解磷定作用和应用恢复AchE的活性作用在骨骼肌的神经肌肉接头处最明显直接解毒作用氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，大剂量对中枢昏迷也有一定疗效。但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。碘解磷定PAM-I最早应用溶解度小，水溶液不稳定。含碘，刺激性大，必须iv主要肝脏中代谢，排泄快。半衰期＜1h，必须重复给药。6h排出80%。对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好对敌百虫、敌敌畏效果较差对乐果无效碘解磷定作用和应用恢复AchE的活性作用在骨骼肌的神经肌肉接头处最明显直接解毒作用碘解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定从尿中排出。碘解磷定对N样作用的症状减轻明显，大剂量对中枢昏迷也有一定疗效。但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。双复磷含有两个肟基，作用强而持久较易通过BBB进入中枢兼有阿托品样作用，对M、N及中枢症状均有疗效第八章抗胆碱药抗胆碱药也叫胆碱受体阻断药，是一类能与胆碱受体竞争性结合，但无内在活性，从而阻碍拟胆碱药对胆碱受体的激动作用的药物依据对受体的选择性分为三类：M受体阻断药N1受体阻断药N2受体阻断药颠茄Atropabelladonna曼陀罗蒙汗药莨菪天仙子第一节M胆碱受体阻断药

阿托品类生物碱阿托品体内过程口服和黏膜给药均易吸收口服吸收迅速，1h达峰值，t1/2为2h分布全身，可透过BBB和PB排泄较快，12h后60%以原形从尿排出，其余经肝脏代谢对眼的作用较持久，可达7-14

d对其他器官作用维持4h阿托品药理作用作用机制：选择性阻断M受体（但对M受体亚型选择性低）大剂量对N1受体也有阻断作用阿托品的作用非常广泛，各器官对阿托品的敏感性不一，从高到低依次为：腺体→眼→平滑肌→心脏→血管→CNS阿托品药理作用1、抑制腺体分泌唾液腺＞汗腺＞泪腺＞呼吸道腺体＞消化道腺体小剂量(0.5mg)：可抑制唾液腺和汗腺，导致口干皮肤干燥中等剂量(1.0mg)：可抑制泪腺和呼吸道腺体分泌较大剂量(1.0mg以上)：可抑制胃液分泌，但对胃酸影响小阿托品药理作用2、眼扩瞳阻断瞳孔括约肌的M受体，使括约肌松弛瞳孔扩大肌不受M受体支配，保持原有张力升高眼内压扩瞳导致虹膜退向边缘，根部增厚，前房角变窄，房水回流受阻，房水积压。青光眼患者禁用调节麻痹阻断睫状肌M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体扁平，焦距增大，导致远视。视近物不清阿托品药理作用瞳孔括约肌瞳孔开大肌扩瞳：阿托品阻断M受体，瞳孔括约肌松弛，使NE能神经支配的瞳孔扩大肌占优势而扩瞳（与缩瞳药交替使用防止“虹晶粘”）阿托品药理作用升高眼内压：瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，使眼内压升高。（青光眼患者禁用）阿托品药理作用调节麻痹阿托品阻断M受体，使睫状肌松弛，退向边缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，折光度降低，易于看远物，视近物模糊

睫状肌悬韧带晶状体阿托品药理作用3、松弛平滑肌

胃肠道→膀胱逼尿肌→输尿管、胆管、支气管→子宫平滑肌（用于治疗内脏绞痛）阿托品松弛膀胱逼尿肌，可加剧老年人尿潴留4、兴奋心脏治疗量（0.4-0.6mg），轻度减慢心率阻断副交感神经节后纤维的M1自身受体，抑制了M1自身受体的负反馈抑制作用，间接促进Ach释放较大剂量（1-2mg），兴奋心脏阻断外周M受体，解除了迷走神经对窦房结的抑制，而加快心率可用于对抗迷走神经过度兴奋引起的窦房阻滞和房室传导阻滞等缓慢性心律失常，以及窦房结功能低下引起的室性异位节律阿托品药理作用5、扩张小血管治疗量（0.4-0.6mg），无明显影响较大剂量（1-2mg），扩张外周小血管。皮肤血管尤其显著6、兴奋中枢治疗量（0.4-0.6mg），无明显影响较大剂量（1-2mg），轻度兴奋大脑和延髓呼吸中枢更大剂量（2-5mg），明显兴奋中枢，烦躁不安、谵语中毒剂量（10mg以上），产生幻觉、定向障碍、惊厥严重中毒，由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸麻痹死亡阿托品药理作用抑制腺体分泌眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹）解除内脏平滑肌痉挛兴奋心脏（心率、传导加快）扩张血管（此作用与抗胆碱无关）CNS（不太明显，先兴奋后抑制）阿托品的临床应用1、腺体分泌过多手术全身麻醉前皮下注射阿托品，减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道严重盗汗、流涎2、解除平滑肌痉挛迅速缓解胃肠道绞痛对胆绞痛和肾绞痛疗效差，需与镇痛药哌替啶合用对遗尿症和膀胱刺激症状疗效较好阿托品的临床应用3、眼科虹膜睫状肌炎检查眼底扩瞳持续时间过长，常用后马托品或托吡卡胺代替验光配镜麻痹睫状肌的调节功能，晶状体固定，可准确测定屈光度阿托品的临床应用4、缓慢型心律失常阻断窦房结的M受体，解除迷走神经对窦房结的抑制作用也可用于窦房结功能低下而出现的室性异位节律5、抗休克解除血管痉挛，扩张小血管，改善微循环，使回心血量和有效循环血量增加，提高心脏功能主要用于感染中毒性休克对休克早期疗效较好对休克伴有心动过速或高热者，不宜使用阿托品的临床应用6、有机磷酸酯类中毒大剂量注射阿托品是有机磷中毒解救的重要措施足量、反复使用对于严重中毒昏迷者，要大量使用使之“阿托品化”使用胆碱酯酶复活药后，要减少阿托品剂量阿托品化与阿托品中毒的区别及不同症状

阿托品化心率90～130次/分体温37～38℃瞳孔在0.4～0.5cm腺体分泌减少，皮肤干燥、灼热、颜面潮红、肺部罗音减少或消失。血压稳定阿托品中毒心率超过140次/分。体温＞39℃。瞳孔极度散大，甚至达边缘出现谵妄、躁动、皮肤潮红，但逐渐转入昏睡直至昏迷。肺部罗音曾缓解或消失，以后又出现，或在阿托品没有减量时罗音反而加重。应用过程中，中毒症状一度缓解，继续应用，中毒症状又出现达3项或以上时就能诊断

阿托品的临床应用解除平滑肌痉挛（内脏绞痛）虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童）抑制腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎）抗缓慢型心律失常抗休克（感染性休克）有机磷酸酯类中毒解救六大作用，六大用途阿托品的不良反应副作用多口干、视力模糊、皮肤干燥、便秘、心悸等轻度中毒上述症状加重、呼吸加深加快、高热、烦躁不安、幻觉、谵妄、惊厥等中枢兴奋症状

严重中毒中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸抑制阿托品中毒的急救口服者洗胃对症治疗，注射解毒药物注射拟胆碱药新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱，对抗其外周作用毒扁豆碱有较强的中枢作用，效果优于新斯的明中枢兴奋症状明显，可用镇静药或抗惊厥药物对抗，如安定或短效巴比妥类人工呼吸和吸氧，防止呼吸抑制思考：对于解救有机磷酸酯类中毒时，使用阿托品过量导致阿托品中毒，应选用哪种拟胆碱药解毒？新斯的明？毒扁豆碱？毛果芸香碱？阿托品的禁忌症青光眼前列腺炎麻痹性肠梗阻出血性结肠炎休克伴有体温升高和心率快者东莨菪碱洋金花的主要成分中枢抑制作用最强，小剂量镇静，较大剂量催眠。有欣快作用，易滥用抑制腺体分泌和扩瞳作用强于阿托品，更适用于麻醉前给药解除平滑肌痉挛和心血管作用弱于阿托品防晕止吐作用，与苯海拉明合用可增强效果，用于晕车晕船或妊娠或放射病所致呕吐中枢抗胆碱作用，用于帕金森症，缓解流涎、震颤和肌肉强直山莨菪碱临床常用，人工合成品称为654-2与阿托品比较：对胃肠道的解痉作用弱于阿托品，但选择性较高，毒副作用少，已取代阿托品解除微循环障碍，用于各种感染中毒性休克抑制腺体、扩瞳作用弱于阿托品口服吸收差，排泄快于阿托品不易透过BBB，中枢兴奋作用为阿托品的1/20-1/10阿托品的合成代用品阿托品作用广泛，不良反应多，为此合成了选择性更高、副作用更少的代用品合成扩瞳药：后马托品托吡卡胺合成解痉药：丙胺太林（普鲁本辛）双环胺（双环维林）合成扩瞳药后马托品主要有扩瞳及调节麻痹的作用，作用短暂，恢复快扩瞳高峰40-60min，调节麻痹30-60min调节麻痹作用不如阿托品托吡卡胺起效快，扩瞳高峰为20-40min，调节麻痹30min在M受体阻断药中，扩瞳和调节麻痹作用持续时间长短依次为：阿托品→东莨菪碱→后马托品→托吡卡胺合成解痉药丙胺太林（普鲁本辛）季胺类解痉药双环胺（双环维林）叔胺类解痉药选择性M受体阻断药哌仑西平：选择性M1受体阻断药替仑西平：选择性M1受体阻断药，作用强于哌仑西平两药可用于消化性溃疡的治疗，且无中枢兴奋作用。第二节N1胆碱受体阻断药神经节阻断药能选择性与神经节的N1受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。这类药物可同时阻断交感神经节和副交感神经节，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。作用面广，副作用多，临床几乎不使用，仅用于高血压危象或其他降压药无效的急进型高血压。代表药有美加明、咪噻吩第三节N2受体阻断药骨骼肌松弛药（肌松药）可选择性作用于运动神经终板膜上的N2胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用，导致肌肉松弛。为全麻用药的重要组成部分。肌松药只能使骨骼肌麻痹，而不产生麻醉作用，不能使病人的神志和感觉消失，也不产生遗忘作用。按其作用方式不同，可将其分为两类：除极化型肌松药：琥珀胆碱非除极化型肌松药：筒箭毒碱Ach动作电位终板电位N2-R肌肉收缩运动N兴奋释放（＋）除极化型肌松药又称为非竞争型肌松药分子结构与ACh相似，能与运动终板膜上的N2受体结合，兴奋受体，产生Ach样作用，随后受体失去兴奋性，处于持久的除极化状态，使终板长期处于不应期状态，从而使N2受体对Ach的反应减弱或消失，导致骨骼肌松弛。作用特点：最初可出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关；连续用药可产生快速耐受性；抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救；

治疗量无神经节阻断作用琥珀胆碱(司可林)特点：不稳定，碱性溶液中易破坏，与硫喷妥钠混合，活性下降p.o不易吸收，维持时间短，需连续注射给药，常采用静脉滴注绝大部分被AchE破坏，小部分以原形随尿排出新斯的明可抑制AchE，从而加强琥珀胆碱的作用是目前常用的肌松药琥珀胆碱(司可林)药理作用iv，20s出现肌束震颤，1min内肌松显效先从颈肌开始，逐渐波及肩胛、腹部及四肢，5-10min作用消失治疗量无神经节阻断作用，不释放组胺，因此血压稳定大剂量兴奋迷走神经，引起心律减慢、血压下降等，可用阿托品对抗新斯的明抑制AchE，阻碍了琥珀胆碱的代谢，增强并延长琥珀胆碱的作用，因此不但不能解毒，反而加剧肌松。琥珀胆碱(司可林)临床应用气管内插管、气管镜及食道镜等短时操作静脉滴注用作全麻时的辅助药，减少全麻药用量不良反应血钾升高，心律失常，高血钾患者禁用腺体分泌增加眼内压升高，青光眼患者禁用恶性高热呼吸肌麻痹非除极化型肌松药又称竞争型肌松药能与ACh竞争神经肌肉接头的N2胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。特点：无肌束震颤现象吸入性麻醉药和氨基糖苷类能加强和延长此类物的肌松作用抗胆碱酯酶药可拮抗此类药的作用，故过量时可用新斯的明解救兼有一定的神经节阻断和释放组胺作用,可使血压下降筒箭毒碱右旋体具有活性，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药

p.o不易