肾性贫血的规范治疗

肾性贫血的规范治疗新疆维吾尔自治区人民医院肾病科贫血的诊断标准WHO的贫血诊断标准:成人女性血红蛋白(Hb)<120g/L,成人男性Hb<130g/L。满足该条件即可诊断贫血。但应考虑患者年龄、种族、居住地的海拔高度对Hb的影响。CKD1-5期的患者,如果成年女性Hb<110g/L,成年男性Hb<120g/L时均应实施贫血检查。肾性贫血的概念肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（EPO）生成不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾脏病(CKD

)发展到终末期常见并发症。成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可诊断为贫血CKD1-5期的患者均可以合并不同程度的贫血。43.林攀,等.复旦学报(医学版),2009,36(5):562-565.我国CKD患者贫血的发生率（%）Ⅰ期：GFR≥90ml/min/1.73m2Ⅱ期：60≤GFR≤89GFRml/min/1.73m2Ⅲ期：30≤GFR≤59ml/min/1.73m2Ⅳ期：15≤GFR≤29ml/min/1.73m2Ⅴ期：GFR＜15ml/min/1.73m2（%）P＜0.001中国CKD贫血患病率高，显著增加患者死亡风险一项多中心、横断面研究，以KDIGO2012诊断标准，纳入上海25家医院2420例CKD患者(18-75岁)，评估贫血患病率、知晓率和治疗率1一项回顾性队列研究，患者来自KPNW登记，共入组8761例CKD患者，监测患者全因死亡率、心血管住院率及终末期肾病发生率，旨在评估贫血与CKD结局的关系2LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.ThorpML,etal.Nephrology2009;14:240–246CKD1-5100806040200CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5不同分期的CKD患者的贫血患病率患病率（%）p＜0.00151.522.43051.179.290.29.425.020.015.010.05.011.011.812.312.813.2每100病人年的发生率0.0与无贫血组相比，CKD3或4期伴严重贫血患者死亡风险显著升高2死亡率增加5.27倍心血管住院率增加2.18倍ESRD发生率增加5.46倍13.513.914.515.84.02.61.31.31.00.80.50.40.40.323.415.59.67.67.45.96.25.34.86.517.014.512.611.610.311.38.59.010.18.9心血管住院死亡平均Hb(g/dL)ESRDZuoLetal.BloodPurification2016;42(1):33-43黄雯等.中国血液净化2010;9(5):285-287PisoniRLetal.AmJKidneyDis2004;44(1):94-111起始治疗Hb水平分布百分比稳定透析患者Hb水平分布百分比CKD血透患者Hb达标率（Hb≥11g/dL）超过40%的透析前患者直至Hb＜8g/dL才起始ESA治疗157%的透析患者未达到Hb≥10g/dL1中国CKD贫血起始治疗晚，治疗达标率低国际透析预后与实践模式研究（DOPPS）开始于1996年，纳入澳大利亚、加拿大、日本、新西兰、美国和7个欧洲国家≥18岁的血液透析患者，2011年收集中国血液透析横断面数据，共计纳入中国血液透析患者1379例，2009-2011年纳入北美及日本血透患者10947例，评估透析患者贫血情况根据北京市血透质控和改进中心提供的数据，阐释2007年在北京市血液透析中心新增和长期维持性血透患者的血红蛋白达标情况56.8%43.2%56.8%43.2%Hb<8g/dLHb≥8g/dL中国2北京2美国373.0%42.8%21.3%41.7%21.4%12.0%9.0%15.9%10-12g/dL＞12g/dL8-9g/dL9-10g/dL＜8g/dL测量指标中国(n=1,379)日本(n=1,586)北美

(n=5,100)Hb平均值

±SD,g/dL10.5±2.010.4±1.211.5±1.2Hb值范围,g/dL<812.0%2.7%0.6%8–<99.0%7.6%2.1%9–<1015.9%24.1%6.6%10–1241.7%58.5%60.4%>1221.4%7.1%30.3%在透析患者中，中国仍有超过1/3的透析患者Hb<10g/dl1ZuoL,etal.BloodPurif.2016;42(1):33-43;DOPPS研究显示即使大范围（>90%）应用ESA治疗,中国仍有超过1/3的透析患者的Hb值低于10g/dL7国际透析预后与实践模式研究（DOPPS）是一项国际前瞻队列研究，始于1996年，纳入澳大利亚、加拿大、日本、新西兰、美国和7个欧洲国家≥18岁的血液透析患者，2011年收集中国血液透析横断面数据，共计纳入中国血透患者1379例，2009-2011年纳入北美及日本血透患者10947例，评估透析患者贫血情况DOPPS=透析预后与实践模式研究;ESA=红细胞生成刺激剂;LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.非透析CKD患者贫血起始治疗晚，治疗率低，Hb达标率仅8.2%1NDD-CKD患者接受治疗率为44.9%,22.7%的患者在Hb<7g/dL时才开始治疗8NDD-CKD患者贫血治疗率及达标率*一项多中心、横断面研究，以KDIGO2012诊断标准，纳入上海25家医院2420例CKD患者(18–75岁)，评估贫血患病率、知晓率和治疗率情况。*达标定义为Hb11-12g/dL;NDD=非透析依赖性9贫血是CKD常见并发症正常人CKD1CKD2-3CKD4CKD5死亡诊断CKD治疗检出危险因素延缓进展准备肾脏替代治疗开始肾脏替代治疗治疗延缓进展CKD进程10CKD贫血的发生机制贫血感染营养不良铅中毒炎症失血RBC寿命缩短维生素缺乏继发性甲旁抗囊性纤维性骨炎NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2006;47(Suppl3):S11-S146;AlleyneM,HorneMK,MillerJL.AmJMed.2008;121:943-948.;Weiss,G.andL.T.Goodnough(2005)."Anemiaofchronicdisease."NEnglJMed352(10):1011-23EPO缺乏/铁缺乏CKD患者合并贫血的诊断思路贫血的诊断及分级标准KDIGO指南对肾性贫血的诊断标准成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可诊断为贫血NCI对于贫血严重程度分级标准（2012）如下全血细胞计数：血红蛋白，MCV,MCH,MCHC,白细胞计数，血小板计数。网织红细胞计数；铁储备和铁利用指标：血清铁蛋白浓度，转铁蛋白饱和度；病情需要时，进行维生素B12，叶酸，骨髓病理的检查。评估贫血的实验室指标需排除以下：排除溶血性贫血和出血性贫血溶血消化道出血妇科疾病排除血液系统肿瘤排除营养不良性贫血CKD患者合并贫血的治疗策略贫血的病因治疗对于临床上诊断为溶血性贫血、出血性贫血、血液系统肿瘤、营养不良性贫血的CKD患者,应积极寻找病因,并治疗原发疾病;特别是对于合并营养不良性贫血的CKD患者,首先依据病因给予铁剂、叶酸及维生素B12治疗,并观察临床疗效,而不应立即给予刺激红细胞生成药物(ESAs)治疗。只有对于诊断肾性贫血,且考虑贫血的原因为EPO缺乏的CKD患者才首先给予ESAs治疗。KDIGO指南：监测血色素的频率CKD没有贫血患者CKD3期：至少每年检测1次HbCKD4-5期（非透析）：至少每年检测2次HbCKD5期（透析）：至少每3个月检测一次HbCKD有贫血患者CKD3-5期（非透析或腹透）：至少每3个月检测一次HbCKD5期血透患者：至少每1个月检测一次HbKDIGOPublicReviewDraftSeptember2011CKD贫血的靶目标值主题KDOQI2006(2007UPDATE)ERBP2008CKD贫血的定义男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL治疗Hb靶值靶值11-12g/dL,不推荐Hb>13g/dL靶值11-12g/dL,不推荐Hb>13g/dL铁状态靶值TSAT(%)：下限≥20TSAT(%)：下限≥20SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常规不超过500SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常规不超过500中美治疗肾性贫血患者的Hb靶目标值CKD患者的Hb水平应当＞11.0g/dL成人CKD患者不建议应用ESAs治疗维持Hb>11.5g/dl所有成人患者，不建议刻意应用ESAs将Hb升高至13.0g/dl以上KDIGO(2012)Hb＞11g/dL(Hct＞33%)，但不推荐Hb＞13g/dL以上依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESA治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整中国专家共识（2014）1.KDIGO2012.2.中国肾性贫血诊断与治疗中国专家共识.中华肾脏病杂志,2013,29(5)389-392.中国专家共识推荐早期应用EPO治疗贫血无论透析还是非透析的CKD患者，若间隔2周或者以上连续2次Hb检测值均低于11g/dL，并除外铁缺乏等其他贫血病因，应实施rHuEPO治疗。rHuEPO在肾性贫血中合理应用的中国专家共识（2010版）促红细胞生成素（EPO）唾液酸糖蛋白，分子量34kd

80-90%来源于肾脏，于肾脏近端小管基底侧的间质细胞产生约10-20%由肝脏产生骨髓某些巨噬细胞、脾、肺、脑、睾丸极少作用于骨髓，促进红细胞生成ESA类型第一代：重组人红细胞生成素（半衰期6.8/8.8h±0.5h第二代：达依泊汀（半衰期25.3h±2.2h）第三代：持续性红细胞生成素受体激活剂（甲氧聚二醇重组人促红素注射液CERA）（半衰期130h）低氧诱导因子（HIF）的红细胞生成作用1AmJKidneyDis.2017Jun;69(6):815-826.231HIF提高二价金属转运蛋白1（DMT1）和十二指肠细胞色素

B（DcytB），增加肠道铁（Fe）的吸收2转铁蛋白将铁转运至骨髓中的转铁蛋白受体3Fe从转铁蛋白释放到发育中的红细胞中4HIF提高促红细胞生成素（EPO）及其受体（EPO-R）水平，以及内源性EPO的生成5HIF提高转铁蛋白受体水平，增加红细胞对铁的摄取6HIF促进满载血红蛋白的全功能成熟红细胞的生成7在结束约120天的平均寿命后，耗尽的红细胞被肝脏清除，Fe被重新吸收以便再次使用使用时机和途径血透患者静脉给药和皮下给药同样有效。皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射,并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间,节省治疗费用（药物剂量降低24%）。非透析和腹透患者建议皮下给药。初始剂量ESAs皮下给药:100～120U/(kg.W),每周2～3次;静脉给药:120～150U/(kg.W),每周3次。对于Hb<70g/L的患者,应适当增加初始剂量;对于非透析患者或残存肾功能较好的透析患者,可适当减少初始剂量;对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者,应尽可能从小剂量开始使用。EPO剂量使用和调整策略7.中国肾性贫血诊断与治疗中国专家共识.中华肾脏病杂志,2013,29(5)389-392.24.中华医学会肾脏病学分会.中国血液净化.2007,6(8):440-443.中华医学会肾脏病学分会（2007）肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组（2013）剂量调整①初始治疗Hb增长速度应控制在每月10～20g/L范围内稳定提高，4个月达到Hb靶目标值；如每月Hb增长速度＜10g/L，除外其它贫血原因，应增加使用剂量25%如每月Hb增长速度＞20g/L，应减少使用剂量25%～50%，但不得停用；②维持治疗阶段的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持治疗期Hb浓度每月改变＞10g/L，应酌情增加或减少剂量25%①初始治疗的Hb每月增加目标是10～20g/L，应避免4周内血红蛋白增幅超过20g/L；如Hb升高未达目标值，剂量可增至每次20IU/kg体质量，每周3次；Hb升高且接近130g/L时，应将剂量降低约25%；如果在任意2周内Hb水平升高超过10g/L，应将剂量降低约25%②推荐在ESA治疗4周后再调整剂量ESA剂量调整解读：Hb变异性与CKD患者预后相关Yang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM2010)不良反应应用ESAs治疗的CKD患者应严格监测血压,特别是诱导治疗阶段;部分患者需要调整降压治疗方案,对于血液透析的患者可适当增加超滤量、减少细胞外液体积。此外,ESAs治疗期间,需要检测血液透析患者血管通路状况,注意血管通路阻塞的发生。ESAs治疗后偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生,过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等少见。EPO导致高血压的机制7.邓利荣,等.中国中西医结合肾病杂志.2006,7(5):275-278.8.IokaT,etal.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):154-9.9.LiuY,etal.Hypertension.2011Aug,58(2):317-24.10.SchifflH,etal.EurJMedRes.1997,2(3):97-100血压升高EPOEPO影响血管活性物质水平(NO生成减少，ET-1和Ang-Ⅱ生成增多)截短的EPO受体与完整EPO受体的作用相反，使血管内皮细胞中cGMP、NO生成减少TRPC5基因上调细胞内钙离子的平衡改变Hb达标规范化管理EPO抵抗重组人促红细胞生成素皮下注射达到300U/(kg#W)或静脉注射达到500U/(kg·W)治疗4个月后,Hb仍不能达到或维持靶目标值,称为EPO抵抗。EPO抵抗的常见原因铁缺乏透析不充分炎症性疾病营养不良维生素缺乏慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病恶性肿瘤ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)溶血常见方案ESA

(红细胞生产刺激因子）铁剂治疗（静脉+口服）肾性贫血治疗方案铁剂治疗指征：CKD贫血患者出现以下情况SF及TSAT水平处于绝对铁缺乏，即TSAT＜20%，血透患者SF＜200ug/L，非透析和腹透患者SF＜100ug/L.SF在200--500ug/L间，和（或）TSAT＜30%时，如果HB有望升高，ESA有望降低，应给予补铁治疗。原则上SF＞500ug/L不常规应用静脉铁，但当排除急性炎症时，高剂量ESA仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗。转铁蛋白饱和度（TSAT）≤30%，且铁蛋白≤500μg/L，则推荐尝试使用静脉铁剂治疗。推荐在开始ESA治疗前，如果可能的话，应先处理所有可纠正的贫血原因（包括

铁缺乏

和炎症状态）KDIGO铁剂治疗的靶目标值血液透析患者:血清铁蛋白>200Lg/L,且TSAT>20%。非透析患者或腹膜透析患者:血清铁蛋白>100Lg/L,且TSAT>20%。给药途径和方法血液透析患者优先选择经静脉补充铁剂,非透析患者或腹膜透析患者,可以静脉或口服使用铁剂。对于TSAT<20%和(或)血清铁蛋白<100Lg/L的CKD患者,每周需静脉补铁100～125mg,连续8～10周;而对于TSAT＞20%,血清铁蛋白＞100Lg/L的CKD患者,则每周1次静脉补铁25～125mg;静脉铁剂的选择右旋糖酐铁葡萄糖酸铁DrugResearch42:1439-1452(1992)AJKD37:300-7(2001)分子量>100KDa分子量43KDa

分子量<50KDa

稳定性高