抗血小板药物选择策略

北京市脑血管病抢救治疗中心卒中二级预防抗血小板治疗选择策略

strategyofantiplateletdrugsapplicationforstrokeprevention

2007-7-6山东2021/6/271同病异治,个体化分层概念缺血性卒中病因的异质性2021/6/272 CausesofTIAandischaemicstroke20%25%

30%15%Others10%70%2021/6/273缺血性卒中的二级预防抗栓方案缺血性脑血管病的原因是什么?大血管或小血管动脉粥样硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.2021/6/274你的患者卒中危险程度有多高？中危:生活方式／健康教育高危:药物极高危:多种药物强化2021/6/275第一个S.H.A.P.E指南

TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program5000万动脉粥样硬化评分Step1确定疾病阴性阳性０-１危险因素有多个危险因素<75th百分位75th－90th百分位≥90th百分位Step2根据疾病严重程度和危险因素进行分层低危中危中等高危高危极高危Step3根据危险分层进行治疗危险分层流程图所有无症状、无CVD病史的人群：男性≥45岁、女性≥55岁2021/6/276多种危险因素LDL升高低HDL高血压糖尿病吸烟CRP代谢综合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏运动肥胖压力……？已报道200余项AS相关危险因素动脉粥样硬化筛查危险因素vs疾病动脉结构检查举例动脉功能检查举例颈动脉超声检查IMT和斑块MRI检查主动脉和颈动脉斑块CT进行冠脉钙化评分超声检测肱动脉血管反应性指端张力测量法检测微血管反应性桡动脉压力测定仪检测血管顺应性踝臂指数2021/6/277第一个S.H.A.P.E指南

TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program*排除极低危人群冠脉钙化评分CIMT结果

(-)结果

(+)CCS=0未检测到CIMT增厚CCS>0检测到CIMT增厚≥2个RF+1RF无需治疗EHAC教育5年内再评价生活方式改变减少RFEHAC教育5年内重新评价CCS<75th%&<100th%CIMT<75th%&<1mm

且无斑块CCS>75th%&>100th%CIMT>75th%&>1mmor有斑块CRP>4mg积极生活方式改变LDL-C<130mg/dL强化EHAC教育5年内重新评价积极生活方式改变LDL-C<100mg/dL强化EHAC教育5年内重新评价CCS>400且CCS≥100th%&>90th%CIMT>1.1mmor有斑块缺血评分（-）（+）极高危冠脉造影LDL-C<70mg/dL强化EHAC教育依照相应指南LDL-C<70mg/dL其余依照高危组CVD：冠心病、心梗、卒中、外周动脉粥样硬化性疾病RF：危险因素（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、家族史、代谢综合征）CCS：冠脉钙化评分CIMT：颈动脉内膜中膜厚度斑块阳性：斑块突出>1.5mmCRP：C反应蛋白EHAC：earlyheartattackcare早期心梗护理*胆固醇<200mg/dl＋血压<120/80mmHg＋无糖尿病＋无吸烟＋无家族史＋无代谢综合征动脉粥样硬化检查低危中危中等高危高危极高危所有无症状、无CVD病史的人群：男性≥45岁、女性≥55岁2021/6/278血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁SR,aggrenoxADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）具有循证医学证据的抗血小板药物po2021/6/279ASA弱的血小板抑制剂GI出血5.2%-40%ASA无效(美纽约时报)古老-传统-经典-价廉不应因副作用或”无效”而怀疑其抗栓疗效2021/6/27102002ATC荟萃分析

阿司匹林显著降低卒中/TIA患者血管事件危险既往卒中/TIA急性卒中22%11%AntithromboticTrialists’Collaboration,BMJ2002;324;71-86血管事件危险%血管事件危险%2021/6/2711支持低剂量阿司匹林的证据(75–150mg)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林 %比值下降500–1500mg/天160–325mg/天 75–150mg/天

<75mg/天 任何阿司匹林剂量 23%±2

(p<0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好阿司匹林更好100mg/d是长期服用最佳剂量2021/6/2712高危患者,除了ASA,有没有更好的选择?2021/6/2713Antiplateletagent %OddsreductionDipyridamole -2%(NS) (n=3558)Ticlopidine 12%(NS) (n=3791) Clopidogrel 10%(P=0.03) (n=19,185)

Allagents 8%(P=0.0001) (n=34,452)其他抗血小板药物与阿司匹林的比较1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterNS=notsignificantAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–862021/6/2714CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡†意向治疗分析(n=19,185)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.04812160369121518212427303336随访月数累积事件率*(%)ASA氯吡格雷8.7%†RRR

(p=0.043)20有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者PLAVIXvsASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益2021/6/27151.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;

meandurationoftreatmentwas1.6years5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)既往有主要急性事件

(MI或缺血性卒中)(n=4496)Eventrate/year*(%)ASAClopidogrel12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强12021/6/2716氯吡格雷--CAPRIE研究1996确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性第一项针对动脉血栓形成（近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者）的大规模研究，比较氯吡格雷®与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR8.7%CAPRIE研究:

ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2021/6/2717CAPRIE研究证实:

氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当已除外对阿司匹林耐受性差的患者†临床表现较严重导致早期中断治疗

1.

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反应†

严重的消化道出血1颅内出血1

严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2阿司匹林

(n=9,586)氯吡格雷

(n=9,599)

p

值

<0.05无显著差异无显著差异

<0.0010.001<0.05无显著差异0.71%0.49%0.11%1.32%

1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%2021/6/2718CAPRIE带给我们的启示:在二级预防中:在特定人群中:高风险人群中--氯吡格雷优于阿司匹林;危险因素越多,受益越大;危险因素越严重,受益越大;高风险,高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当2021/6/2719氯吡格雷--MATCH研究2004对有近期(<

3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroke2021/6/2720n=3,759n=3,781实际治疗0.1019.5

(-2.0,19.6)513(13.65%)577(15.26%)MI/IS/CV死亡/再住院0.2446.4

(-4.6,16.3)596(15.70%)636(16.73%)MI/IS/CV死亡/再住院n=3,797n=3,802意向治疗p值RRR

(95%CI)ASA+氯吡格雷安慰剂+氯吡格雷主要结果事件数(%)主要终点–判定事件

(患者的%)MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX

结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4％，无显著意义）。

59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45)62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76)MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院2021/6/2721<0.0011.36%(0.86,1.86)73(1.9%)22(0.6%)严重出血事件(%)<0.0011.26%(0.64,1.88)96(2.6%)49(1.3%)定义为危及生命的事件(%)p值绝对差异%

(95%CI)ASA

+氯吡格雷(n=3,759)安慰剂+氯吡格雷(n=3,781)出血事件的类型(%)42(1.1%)11(0.3%)消化道40(1.1%)25(0.7%)颅内51(1.4%)21(0.6%)消化道MATCH:+ASA带来更多的危及生命严重的出血*

定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降

5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血4单位，或需要输相应量的全血。

定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血3单位或相应量的全血。2021/6/2722MATCH带给我们的启示:在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)因为:合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件(胃肠道出血和颅内出血)高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效2021/6/2723氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子2005年110症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板vs阿司匹林TCD-微栓子监测2021/6/27245138374425200102030405060BaselineDay1Day7氯吡格雷明显减少病人MES的频率RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011NumberofPatientsMES-pos.ASA**ASA+CLO***Offlineanalysis**OnabackgroundofASA75mgqd2021/6/2725氯吡格雷明显减少病人栓塞率59.337.122.114.40102030405060Day1Day7ERR*:62.7%p<0.001ERR*:61.1%p=0.001GeometricMeanPlacebo**Clopidogrel***EER:Embolizationrate**OnabackgroundofASA75mgqdERR=Emboliz.RateReduction2021/6/2726治疗的安全性:CARESS

ASA*(n=51)

ASA+C*(n=44)威胁生命的出血00大出血00颅内出血00小出血12*OnabackgroundofASA75mgqd2021/6/2727CARESS带给我们的启示对症状性颈动脉狭窄伴动脉源性栓塞的病人:在ASA基础上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次负荷量300毫克),

联合抗血小板治疗优于ASA单药:减少症状性颈动脉狭窄病人的MES，减少A-A栓塞事件,没有更多的出血事件

脑血管病领域：急性期应用PLAVIX的价值2021/6/2728氯吡格雷--CHARISMA研究2006.3氯吡格雷+ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面的疗效和安全性。*.NEnglJMed2006;354.

ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance

(CHARISMA)

氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防

2021/6/2729总人群（高危无事件＋既往有事件人群）:

主要终点结果(MI,

卒中,或心血管死亡)††首次出现MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受ASA75-162mg/天§随访超过30个月的患者迅速下降到零，且在此期间只发生了21个主要疗效事件(氯吡格雷13个及

安慰剂8个)安慰剂+ASA*7.3%氯吡格雷+ASA*6.8%RRR:7.1%[95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22随机分组后的月数§024680612182430累积事件率(%)BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.2021/6/2730入组标准1:有确诊CV事件的患者必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI≤0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.2021/6/273180%患者患有确诊的心脑血管疾病1确诊的冠心病发生率(%)01020304037.4%确诊的

脑血管疾病27.7%确诊的症状性外周动脉疾病18.2%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.2021/6/2732入组标准2:仅有多重危险因素的患者次要危险因素SBP

150mmHg(虽然治疗)原发性高胆固醇血症目前吸烟(>15支／天)男性年龄

65岁或女性年龄

70岁主要危险因素1或2型糖尿病(用药物治疗)糖尿病肾病ABI<0.9无症状性颈动脉狭窄

70%存在至少一个颈动脉斑块BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和

两个次要或三个次要

动脉粥样硬化血栓形成危险因素ABI=踝臂指数2021/6/273320%患者有多重危险因素但无CAD,CVD,或PAD事件1糖尿病肾病ABI<0.9存在是少1个颈动脉斑块无症状性颈动脉狭窄≥70%SBP≥150mmHg原发性高胆固醇血症当前吸烟>15支/天男性年龄≥65岁或女性年龄≥70岁1或2型糖尿病主要危险因素次要危险因素发生率(%)42.7%5.7%12.5%7.8%47.2%61.6%16.6%02040608010051.6%80.8%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.2021/6/2734NEnglJMed2006;354.

氯吡格雷

－CHARISMA研究（06年发表）人群 RR(95%CI) p值确诊的CAD,CVD或PAD 0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12,153)

多重危险因素（高危无事件） 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3,284)

总人群* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15,603)0.60.81.41.2氯吡格雷较好安慰剂较好1.60.4*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性(p=0.045)对于总人群，氯吡格雷＋ASA组发生主要终点事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率为6.8%,单用ASA组为7.3％（P＝0.22）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80％），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主要终点事件发生（P＝0.046），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。2021/6/2735CHRISMA:总人群（高危无事件＋既往有事件人群）

:

安全性结果 氯吡格雷 安慰剂 +ASA +ASA安全性结果*-N(%) (n=7802) (n=7801) RR(95%CI) p值重度出血 130(1.7) 104(1.3) 1.25(0.97,1.61) 0.09

致死性出血 26(0.3) 17(0.2) 1.44(0.79,2.63) 0.23

原发性ICH 26(0.3) 27(0.4) 0.93(0.54,1.58) 0.78中度出血 164(2.1) 101(1.3) 1.62(1.27,2.08) <0.001*用意向治疗分析判断结果ICH=颅内出血BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍2021/6/2736CHARISMA带给我们的启示:对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达12%，且严重出血无显著增多,但中度出血增加。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险双重抗血小板预防卒中的共识:IS脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害IS脑血管病二级预防（高危）:联合治疗有益，谨慎,避免过度医疗BhattDL.OralpresentationatACC2006.2021/6/2737卒中二级预防中抗血小板药物的选择指南阿司匹林氯吡格雷抵克力得双密达莫+阿司匹林AHA卒中专家委员会（1999）++++美国胸科医师学会（2001）++-+EUSI(2000)++-+爱丁堡皇家医师学会（2000）+---伦敦皇家医师学会（2000）+--+南非神经科协会（2000）++-+苏格兰学院指南（1999）+---意大利指南（2000）+--+血栓兴趣组（2001）+---Neurology2002;59:977-9822021/6/2738美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南》进展要点

对非心源性的缺血性卒中或TIA:可以接受的首选治疗(ClassIIa,LevelA):1.阿司匹林(50-325mgqd)2.氯吡格雷(75mgqd)3.阿司匹林＋缓释双嘧达莫(25/200mgbid)（Stroke2006；37：577-617）2006AHA/ASA（美国卒中协会）GuidelineforPreventionofStroke2021/6/2739高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林(ClassIIb,LevelB).在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法(ClassIII,LevelA).对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷(ClassIIa,LevelB)正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南》进展要点

（Stroke2006；37：577-617）2021/6/2740几个特殊的临床问题安全性?—GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?临床具体分层做法(A,P,P+A)抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？2021/6/2741脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、

CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件2021/6/2742双嘧达莫联合ASA

－欧洲卒中预防研究ESPRIT研究（06）评估双嘧达莫+ASA/单用ASA预防小卒中/TIA患者卒中再发效果。

单用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用双嘧达莫（200mg/天）,平均随访3.5年European/AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrialLancet2006；367：1665－73.

2021/6/2743卒中二级预防：阿司匹林+潘生丁优于阿司匹林13%16%阿司匹林+潘生丁阿司匹林%主要疗效终点*

Vol367May20,2006P<0.05*心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血ESPRIT:2739例6个月内TIA或轻度卒中患者，排除心肌梗死病史者，阿司匹林vs阿司匹林+潘生丁，随访3.5月2021/6/2744Cardiogenicembolismcauses20%ofrecurrentischaemicstrokes20%25%

30%15%Others10%70%2021/6/2745WarfarinComparedwithPlacebo

RGHartetal,Ann.InternMed1999;131:492-501AFASAKISPAFBAATAFCAFASPINAFAllTrialsRRR=62%RelativeRiskReduction95%CI0-50%-100%100%50%EAFT2021/6/2746AspirinComparedwithPlacebo

RGHartetal,Ann.InternMed1999;131:492-501AFASAKISPAFIEAFTESPSIILASAFAllTrialsRRR=22%RelativeRiskReduction95%CI0-50%-100%100%50%UK-TIA2021/6/2747房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7年龄危险因素建议<65岁无阿司匹林/No

有华法令65-75岁无阿司匹林或华法令有华法令>75岁所有病人华法令低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令Chest2004;126;429-456一言以蔽之：65岁以下无危险因素者不用，其余均用近期心衰病史、高血压病史、年龄≥75岁、糖尿病、脑卒中或TIA为危险因素2021/6/2748Congestiveheartfailure1ptHypertension 1ptAge>75years 1ptDiabetes 1ptStroke orTIA 2ptsClinicalpredictorsofischaemicstrokeinAF

CHADS2房颤抗凝治疗分层评分 JAMA2001;285:2864-2870CHADS2Score Strokerate

95%CIperyear%0ASA

低危 1.9 1.2to3.01ASA

低危 2.8 2.0to3.82

？

中危 4.0 3.1to5.13

？

中危 5.9 4.6to7.34W

高危

8.5 6.3to11.15W

高危 12.5 8.2to17.56W

高危 18.2 10.5to27.42021/6/2749缺血性卒中抗血小板治疗的风险和