MRSA感染治疗新药物和新策略

MRSA感染治疗

新药物和新策略周新上海交通大学附属第一人民医院MRSA感染治疗-

斯沃的临床价值2024/12/243内容MRSA的危害及高危因素斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料斯沃国内注册临床介绍2024/12/2441.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1MRSA的基本特点2024/12/245MRSA在ICU2%46.7%2024/12/246近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSAPVL+2024/12/247一项Cohortstudy结果（1100/4612例）85%131例12%32例2024/12/248MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.病死率相关性比较5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureusMRSA感染的危害2024/12/249单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究 38例MSSA,11例MRSA患者性别，基础疾病的严重程度，先前手术治疗，肾功能衰竭，糖尿病，心脏病，昏迷的分布相似与MRSA有关的危险因素

感染前应用类固醇类药物(RR=3.45)机械通气>6d(RR=2.03) COPD(RR=2.76)MSSA感染病例中头部创伤更常见(RR=1.94)所有MRSAVAP患者先前曾应用抗生素，而MSSA感染患者中仅有21.1%

(p<0.000001)Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP

危险因素的比较2024/12/2410MRSA组中，菌血症和感染性休克更为多见肺炎直接相关的病死率在MRSAVAP患者中明显增加(RR=20.72)

抗生素的使用是发生MRSA最重要的危险因素Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP转归2024/12/24111.03采集培养前住院时间长抗生素使用8.01

-左氧氟沙星4.06

-大环内酯类1.95先前住院2.55肠道营养2.24手术比数比危险因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005医院获得MRSA感染有关的危险因素

病例对照研究：MRSAvsMSSACollateralDamage2024/12/2412大环内酯类，第三代头孢菌素和氟喹诺酮类消耗量总和MRSA流行率

滞后时间大环内酯类 1~3月第三代头孢菌素4~7月氟喹诺酮类 4~5月Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.EmergInfectDis2004;10:1432-41抗菌药物使用与MRSA2024/12/24132003年3月至5月，SARS暴发期间，香港一个22张床的ICU(仅收治SARS患者)提升了感染控制级别

所有时间穿戴手套和隔离衣

大量使用类固醇类药物

抗生素使用MRSA分离率上升：3.5%vs25.3%(P<0.001)47%

VAP的病原菌为MRSA是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉传播上升了??Yapetal.ClinInfectDis2004;39:511-6

MRSAVAPSARS!2024/12/2414先前90天内使用抗菌药物治疗住院5天或以上社区/医院科室中抗生素耐药率高有出现HCAP的危险因素先前90天内，住院2天或2天以上居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗生素)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗ATSHAP/VAP指南

MDR病原感染的危险因素AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162024/12/2415ATS成人HAP/VAP治疗指南

经验性治疗:早期发病&没有MDR病原菌感染的危险因素可能病原菌推荐的抗菌药物肺炎链球菌头孢曲松流感嗜血杆菌或甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星抗生素敏感的肠道革兰阴性菌或大肠埃希菌氨苄青霉素/舒巴坦

肺炎克雷伯菌或肠杆菌属厄他培南变形杆菌粘质沙雷菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162024/12/2416ATS成人HAP/VAP治疗指南

经验性治疗:晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素可能的病原菌联合抗菌治疗表3列出的病原菌和MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素（头孢吡肟，头孢他定）铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-舒巴坦）＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）＋甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162024/12/24171.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.面对MRSA的挑战

ATS/IDSA(2005)指南推荐1指南推荐首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要延迟治疗将导致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP2024/12/24181.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高2024/12/2419Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析

(48/48A)多中心研究，共134个研究点患者：共1,019例;123例可评价患者基线时分离到

MRSA治疗:利奈唑胺

600mg静滴q12h，对照组：

万古霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价利奈唑胺与万古霉素对照

治疗医院获得性肺炎

WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972024/12/2420研究设计*治愈:接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者WunderinkRG,etal.ClinTher.2003;25:980-92.

2024/12/242151.559.053.035.543.452.201020304050607080意向性治疗人群(n=804)金葡菌

医院肺炎(n=272)

MRSA医院肺炎(n=123)利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎

ITT结果

–

临床治愈P=0.18P=0.009临床治愈率

(%)P=0.82WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972024/12/2422MRSA

NP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标(n=123)OR2.9,p=0.03OR21.7,p=0.0007OR16.4,p=0.0007OR3.7,p=.006OR3.3,p=0.01WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺治疗2024/12/2423P=0.025接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高16％11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺与万古霉素治疗

医院获得性肺炎比较结论利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善2024/12/2425Kollef于2004年发表在IntentensiveCareMed杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析患者：共1,030例;91例可评价患者基线时分离到

MRSA

治疗:利奈唑胺

600mg静滴q12h，对照组：

万古霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明2024/12/2426研究设计KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气2024/12/2427利奈唑胺与万古霉素治疗VAP比较

ITT结果KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治疗人群VAP(n=434)金葡菌VAP(n=179)MRSAVAP(n=70)利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南临床治愈率

(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.22024/12/2428采用KM分析时间-生存曲线

ITTVAPMRSA患者

利奈唑胺

万古霉素生存率(意向性治疗,ITT)79.1% 73.7%

P=0.15生存率(革兰阳性菌) 80.6% 70.8%

P=0.07生存率(SA) 78.2% 70.3%

P=0.19生存率(MRSA) 84.1% 61.7%

P=0.02P=0.02利奈唑胺万古霉素KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-942024/12/2429临床治愈率的重要预测指标

ITTVAP患者(n=434)0123456利奈唑胺治疗APACHEII评分单肺叶肺炎年龄<65y血肌酐<2.6mg/dl机械通气时间≤7daysOR1.6,p=0.048OR5.6,p=0.02OR2.0,p=0.001OR1.6,p=0.04OR2.8,p=<0.001OR1.8,p=0.008KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治疗2024/12/2430生存率的重要预测指标

ITTVAPMRSA患者(n=91)OR5.3,p=0.03OR4.9,p=0.02OR7.2,p=0.003OR4.6,p=0.01KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治疗2024/12/2431万古霉素在给药后

~6h脑脊液0mg/L肺组织2.4mg/kg上皮细胞衬液

0.4-8.1mg/L肌肉1.2mg/kgLameretal.AAC1993;37:281-6;Kropec&DaschnerJAC1991;27supplB:9-15利奈唑胺在给药后

~6h脑脊液~6mg/L上皮细胞衬液>30mg/L骨~8.5mg/kgPharmacia;dataonfile*Bosellietal.CritCareMed2005;33:1529-33

*平均(SD)峰浓度和谷浓度为14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L2024/12/2432利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性渗出液

上皮细胞衬液

脑脊液骨

组织

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

利奈唑胺(斯沃

)注射液Ⅲ期临床试验总结报告2024/12/2434利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃

)为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性SFDA批准辉瑞公司于2001年4月～2005年3月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲、随机对照、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性研究背景2024/12/2435复旦大学附属华山医院抗生素研究所(组长单位)浙江大学医学院附属第一医院感染科卫生部北京医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科北京协和医院感染科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科研究单位2024/12/2436研究简介研究目的评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性研究方法前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究以注射用万古霉素为对照药，1:1分组随机对照治疗肺炎和SSTI患者研究人数SFDA批准研究病例数至少为60对2024/12/2437临床表现符合肺炎诊断咳嗽痰量增多或痰的性质变化(恶化)肺部听诊有啰音和/或肺实变变化呼吸困难、气急或底氧血症至少具备一项与感染有关的表现发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)低血压、心动过速白细胞计数增多(WBC)>10000/mm3或中性白细胞>75%筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染至少具有一项与病原菌有关的表现：发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)白细胞计数增多(WBC)>10000/mm3或中性白细胞>75%肺炎SSTI18～75岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者主要入选标准2024/12/2438基线的标本培养结果非革兰阳性菌基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者肾功能损害而不能全量万古霉素的患者(

60岁的患者为2g/日；>60岁的患者为1.5g/日)实验室检查结果符合以下标准：中性粒细胞绝对计数(ANC)<1000/mm3总胆红素>3xUNL(正常范围上限)ALT或AST>2xUNL血清肌酐>2xUNLBUN>3xUNL研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者主要排除标准2024/12/2439利奈唑胺组1g/次(60岁以上0.75g/次)q12h单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗万古霉素组

600mg/次q12h

用药方案2024/12/2440主要和次要疗效指标主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时，评价利奈唑胺的临床有效性(痊愈/显效/进步/无效)次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性(清除、未清除、不明)安全性指标临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率疗效和安全性评价指标2024/12/2441进入研究治疗例数142例利奈唑胺组肺炎38SSTI33万古霉素组进行安全性分析例数7171肺炎38SSTI33肺炎26SSTI33肺炎22SSTI30肺炎41SSTI29MITT人群7170PP人群6160停药访视时停药后随访61596057微生物学疗效评价5250肺炎34SSTI26肺炎33SSTI24肺炎27SSTI23统计分析人群2024/12/2442一般情况利奈唑胺组万古霉素组p值进入研究例数7171性别(女/男)25/4629/420.4893年龄(岁)56.3±16.6659.6±13.320.1979发热例数(口温≥37.3℃)6157主要基础疾病(例数)4655两组合并使用氨曲南人数2319治疗前分离菌种类比较(株数)肺炎2832金黄色葡萄球菌2424肠球菌属28皮肤软组织感染3127金黄色葡萄球菌2519肠球菌属45研究药物疗程(均数±标准差)(天)12.2±5.4210.7±5.060.1119基线访视时MITT人群人口学特征2024/12/2443整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组*停药访视时：最后一次用药后72小时内†停药后随访时：治疗结束后的7至28天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊愈率利奈唑胺万古霉素百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停药访视时*停药后随访时†2024/12/2444利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111/41停药访视停药后随访百分比(%)百分比(%)停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组2024/12/2445利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较治疗后阳性例数基线阳性例数510152025305101520利奈唑胺万古霉素咳嗽肺部啰音发热气急2024/12/2446细菌清除率(％)P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12整体(肺炎和SSTI)微生物学疗效比较2024/12/2447细菌清除率(%)利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/222024/12/2448利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较停药后随访结果显示利奈唑胺组万古霉素组例次痊愈显效进步无效例次痊愈显效进步无效金黄色葡萄球菌188631215565肠球菌2100164101合计209632279666痊愈率45%(9/20)33.3%(9/27)有效率94.4%(18/20)77.8%(21/27)2024/12/2449临床试验中发生率≥1%的不良事件利奈唑胺

万古霉素0246810肝肾综合症恶心呕吐咳嗽便秘皮疹消化不良发热发生率(%)过敏反应(红人综合征)1214腹泻不良事件比较2024/12/245025.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反应因不良反应停药百分比(%)利奈唑胺万古霉素18/7112/714/718/