国家自然科学基金基本篇

®课程名称:国家自然基金基础篇解螺旋

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牌010203国自然基金基本介绍国自然基金申请前的须知国自然基金申请蹭热点CONTENTS课

程

目

录国自然基金基本介绍01解

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牌节标题/2019年度，自然基金集中受理期间预计【3月1日-20日左右】接收的是以下类别项目：国自然基金基本介绍面上项目青年基金创新研究群体重点项目地区基金重大仪器专项重大项目优秀青年基金联合基金重大研究计划国家杰出青年基金海外及港澳基金数学天元青年基金国际（地区）合作项目12/28/20184《国家自然科学基金条例》《国家自然科学基金资助项目资金管理办法》《2019年度国家自然科学基金项目指南》解

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牌节标题5项目指南12/28/2018解

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牌节标题12/28/20186各类型项目限项申请规定数量限制申请人同年只能申请1

项同类型项目重复限制上年度获得面上项目（包括一年期项目）等本年度不得作为申请人申请同类型项目时间限制连续两年申请面上项目未获资助后暂停面上项目申请1年总数限制高级专业技术职务（职称）人员申请和承担项目总数的限制规定在研+申请

≦3主持+参与解

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牌节标题青年基金项目年龄未满35周

岁的男性、未满40周岁的女性才具备申

请资格。合作合作研究单位不得超过

两个，资助

期限是三年，而不是四年。年限作为青年科学基金项目负责人，在结题当年可以申请面上项目参与参与数在保证研究经历情况下理论上不限12/28/20187知

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牌节标题其他注意事项数量青年科学基金、优青、杰青、创新研究群体等：作为项目负责人仅能获得1次资助。数量地区科学基金项目：自2016年起，获资助累计不超过3次，2015年以前（含）不计入累计。时间处于评审阶段的申请，计入限项范围内。数量申请人即使受聘

于多个依托单位，通过不同依托单

位申请和承担项

目，其申请和承

担项目数量仍然

适用于本限项申

请规定。解

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长12/28/20188知

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牌节标题国基金评审流程图申请书（3月）基金委形式审查选择专家（4月）专家评审同行书面评议（5月）专家库网评（5-6月）专家评审基金委提出是否上会建议（6-7月）会议评审（8月）答辩（重点、杰青、优青）最终结果（9月）一评结果二评结果反馈专家评审意见解

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长12/28/20189知

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牌节标题NSFC项目在线申请激活个人信息（个人ID信息填写，校验身份证号，填好个人电话）A完善个人信息（提前在“基金委成果在线”填写个人成果及团队

成果）B注意事项（正文文件3M、PDF格式。“

申请代码”尽量选择到最后一级6位或4位）C解

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长12/28/201810国自然申请前的须知02解

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牌节标题12/28/201812国自然申请前的须知//granttype1!in

dex.actionhttps:///知

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牌节标题科学网解

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长12/28/201813知

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长12/28/201814根据关键词检索，确定在研究的热点方便蹭热点同时防止重复。还能选择自己关心的部门进行重点查看知

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牌节标题通路前几名是：NF-kB，Wnt/β-

Catenin，PI3K-

AKT，TGF-β/SMAD，P38MAPK，NOTCH,AMPK和Nrf2，具体通路相关图可以关注我们的二维码获得解

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长12/28/201815知

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长12/28/201816知

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长12/28/201817知

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牌节标题科学基金共享服务网科学基金共享服务网的检索方式包括：资助项目检索、结题项目检索和成果检索。按申请领域检索：涵盖了国家自然科学基金委员会8个科学部。解

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长12/28/201818知

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牌节标题这里的结果都是可以点击查看详情的。点进去后可以看到课题的基本信息、中英文摘要、结题摘要、结题报告和科研成果，

内容非常全面。在结题报告里，就可以看到别人的实验方法、科研思路和预算是怎么写的，可以拿来进行参考，有了样板，

写标书就容易多了。解

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长12/28/201819知

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牌节标题已经资助的项目还没有结题的也可以进行检索，以线粒体体为主题词检索大家研究的情况解

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长12/28/201820知

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长12/28/201821知

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牌节标题人类疾病数据库MalaCards是一个整合的人类疾病数据库,包括疾病及相关的注释等信息。解

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长12/28/201822解

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牌节标题12/28/201823网上有很多疾病相关方面的数据库，比如：OMIM，pubmed等,各自有各自的优点。这个数据库综合了

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个数据库的信息。通过这个数据库可以了解其他所有的基本信息了。使用方法就和我们搜索一样简单，进入网站就直接检索我们想要查找的疾病就可以了。拿熟悉的「乳腺癌」来举例，搜索框中输入对应的疾病名称，点击「GO」。知

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长12/28/201824Malacards

把结果分成了

14

个小部分。想看哪个部分，点击「Jump

to

Section」可以直接跳转到该部分。知

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牌节标题Summaries:在了解一个疾病的具体信息之前，我们需要提前看看对于这个疾病的总概，这样方便我们更好的了解这个疾病是什么样的。Malacards

中的Summaries

功能提供了多个数据库对于这个疾病的总结，如上图。解

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长12/28/201825知

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长12/28/201826节标题Related

Diseases：我们都知道疾病和疾病之间是相关联系的，通过认识疾病之间的相互作用关系，方便我们在研究的时候把不同的疾病联系起来（增加创新点）。Malacrads

中提供了一个表型疾病网络，看相互联系疾病之间的关系。知

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牌节标题Pathway/GO

terms：每种不同的疾病都有自己独特的发病机理。如果我们要研究这个疾病是怎么发生的，那么对于其中的经典通路一定要熟悉。在

malacards

中的

pathway

中我们可以了解到和疾病相关的类经典通路（如上图），同样的

GO

terms

是从另一种方式解读发生机制的方式。解

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长12/28/201827知

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牌节标题单击ATM基因名称会链接到Genes

Like

Me

的网站上对应的通路图如上图。解

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长12/28/201828解

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牌节标题12/28/201829Gene：在了解到疾病的发生中哪些通路发生变化了，进一步我们就要了解哪些基因发生了变化，哪些又是疾病的关键基因。

malacards

还把经典基因进行进一步划分来寻找更加重要的基因。解

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牌节标题12/28/201830在

expression

中，我们可以查找和这个疾病相关的差异表达基因。解

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牌节标题12/28/201831Drugs

&

Therapeutics：如果你说你是一个想研究药物来解决临床问题，那

malacards

还提供了

drugs

这个部分让你了解目前药物研究中重要有哪些重要的药物。国自然基金申请蹭热点03解

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牌节标题12/28/201833国自然基金申请蹭热点01《我不是药神》激酶靶点抑制剂热点02诺贝尔医学奖免疫治疗领域的热点032018国金中标热点研究对象的结合知

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牌节标题电影《我不是药神》中的“格列宁”原型格列卫（伊马替尼），即是跨国药企诺华公司成功研制的首批分子靶向药物，其通过抑制Bcr-Abl融合蛋白的酪氨酸激酶活性来控制慢性粒细胞白血病的恶变。在人类的基因组中共有518个激酶编码基因。这些激酶能够对蛋白质组的三分之一进行磷酸化作用，而这一作用中，每一个信号传导的过程都要通过磷酸化级联反应来完成。因此激酶失调已经被证实参与众多疾病进程。近年来其应用已从癌症扩大到其他疾病，包括免疫系统疾病、炎症、退行性疾病、代谢心和血管疾病，还有感染等。解

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长3412/28/2018知

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长3512/28/2018节标题Nature子刊《Nature

Review

DrugDiscovery》刊登一篇有关激酶抑制剂的综述，

详细介绍了激酶抑制剂发展至今的药物靶点、生物机理和应用的疾病领域。Ferguson

F

M,Gray

NS.Kinase

inhibitors:

the

road

ahead.[J].

NatureReviews

DrugDiscovery,

2018,

17(5).知

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牌节标题01解

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长12/28/201836原癌基因激酶如BCR

(breakpoint

cluster

region

protein)-ABL(Abelsontyrosinekinase)，PIK3CA

(phosphoinositide

3-kinasecatalytic

subunit-α)和MAPK

(mitogen-activated

protein

kinase)等能够促进异常增生，

已批准的药物伊马替尼就是靶向这一家族。02BCR和ABL相关2018年国金中标都是面上和青年项目一共6项。PIK3CA

和MAPK相关2018年国金中标是面上、青年和地区项目一共63项。原癌基因激酶方向知

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牌节标题01解

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长12/28/201837受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，它们同样能驱动肿瘤细胞增生和血管生成，已批准的相关药物如厄洛替尼(Erlotinib)。现在癌症治疗已经从最初的受体酪氨酸激酶(RTK)发展到其他新的激酶靶点，研究方向从直接抑制癌症基因转向对细胞进程的抑制，这是因为肿瘤较正常细胞更依赖相关过程来完成增殖。不再需要检测基因是否过度表达或者有突变发生，只需要关注正常细胞变为肿瘤的机理。02EGFR相关2018年国金中标是面上、青年和地区项目一共75项。VEGFR相关2018年国金中标是面上、青年和地区项目一共5项。受体酪氨酸激酶方向知

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牌节标题CDK7

和CDK9，这类激酶在转录调控中至关重要，小分子药物想要调控转录过程并不容易，因为这些转录相关功能多是通过蛋白-蛋白或蛋白-DNA相互作用达到的，靶向转录背后机理的相关激酶才是小分子的突破方向。选择性探针化合物已用于很多转录细胞周期素依赖性激酶(CDKs

)抑制剂的01 研究，它能够帮助研究这些CDKs在正常和肿瘤转录进程中的功能，比如CDK7，同时在细胞周期和转录过程中发挥调

节作用。其他有前景的转录相关激酶还有DYRK1A、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13等这些都是研究热点。解

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长12/28/20183802CDK7和CDK9相关2018年国金中标是面上和青年项目一共6项。转录相关激酶方向知

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牌节标题01解

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长12/28/201839TAM激酶(TYRO3,

AXL

和

MER)在免疫系统调节中发挥重要作用，抑制这类激酶能够同时治疗癌症和缓解免疫抑制，可以用于治疗晚期败血性休克，或者作为疫苗的辅药。特别是探究哪一条通路的相关激酶调控免疫系统。与免疫检查点抑制剂不同的是，激酶靶点可以被小分子药物抑制。而小分子药物具有无可比拟的优势，包括口服给药提高患者依从性、比生物药降低医疗费用等。此外，肿瘤相关的免疫细胞由于其基因稳定，不易产生耐药性突变，这点也比只针对肿瘤细胞的激酶药物要好。目前研究的热门激酶包括TAM，

CDK8，CSF1R，PI3Kδ，PI3Kγ等。02TYRO3和AXL

相关2018年国金中标是面上和青年项目一共6项。免疫系统相关激酶方向知

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牌节标题与免疫疗法合用的激酶抑制剂1

癌症的另一个重要特征是免疫系统功能的退化。肿瘤微环境中通常可以发现免疫作用被抑制的T细胞增加，导致肿瘤恶化的新陈代谢发生。近年来检查点抑制剂发展迅速，这类药物能够重新活化免疫系统帮助清除肿瘤细胞。这些药物的成功证明了免疫系统能够被激活来重新识别肿瘤细胞，以此为基础发展🎧了肿瘤免疫疗法。

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长12/28/201840对于激酶抑制剂如厄洛替尼，虽然能够在大多数具有相关癌症基因的患者中产生应答，如产生EGFR突变的NSCLC患者。但是受激酶抑制剂对肿瘤抑制作用期较短，易复发的限制，如果能将二者组合使用能够实现优势互补。一方面，激酶抑制剂能够快速抑制肿瘤细胞，并增强顽固肿瘤对免疫疗法的敏感性；另一方面免疫检查点抑制剂能够帮助激酶抑制剂发挥持久的抗肿瘤作用。此外激酶抑制剂还能够协助活化T细胞来清除肿瘤。新的研究结果证明很多激酶的癌症基因在帮助肿瘤细胞逃避免疫系统和对检查点抑制剂产生的耐药性中发挥重要作用，这也是最新的研究热点。知

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牌节标题此图为FDA批准的用于治疗癌症和非癌症的激酶抑制剂激酶抑制剂用于炎症治疗的研究已经进行很多年了，泛JAK抑制剂Tofacitinib已被FDA批准用于类风湿关节炎(RA)的治疗。Tofacitinib的批准让相关领域吸引了更多研究投入，就像当年伊马替尼被批准用于癌症治疗让抗肿瘤激酶抑制剂研究“风靡一时”那样。除了炎症治疗，目前激酶抑制剂应用的疾病领域还包括自身免疫、退行性疾病、以及像疟疾等传染病。解

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长12/28/201841解

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牌节标题4212/28/2018目前研究的三个主要激酶信号通路分别是JAK-STAT，BTK-SYK(spleentyrosinekinase)，MAPK(mitogen-activatedprotein

kinase)-p38，它们都与骨髓样分化分子88(MYD88)通路有关。在自身免疫疾病和炎症中，很多分子靶点及生物进程都与癌症相关，因此这些激酶抑制剂可以发挥多靶点的治疗作用。抑制未折叠蛋白应激通路(UPR)的激酶，如IRE1α，能够有效缓解内质网过度应激导致的色素性视网膜炎或糖尿病脊髓炎。而参与血管生成的激酶靶点大多与视觉退行性疾病高度相关，这些激酶的抑制剂可以用于治疗湿性年龄相关黄斑变性(AMD)等眼科疾病。其它在药物开发中的激酶靶点包括LRRK2、CDK5、BTK、CSF1R、PERK，PI3Kδ和SRPK1等。知

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牌节标题激酶抑制剂研究前景激酶抑制剂发展挑战与机会并存耐药性问题是激酶当下的一个主要研究方向，除了基因突变带来的耐药性，激酶上调、

代偿机制以及旁路效应等其他耐药机制都是不容易解决的问题。另一个挑战是选择性的

提升，某一激酶靶点的生物机理和一旦脱靶能带来哪些严重毒性都需要我们去进行探索。解

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长12/28/201843为了得到更高选择性、较低耐药性和优效的新激酶抑制剂药物，药物化学方面的新技术包括激酶蛋白降解、共价靶向结合等。很多激酶结构域的过剩蛋白会出现蛋白-蛋白相互作用，也可以转为多聚体复杂混合物，促进激酶蛋白降解可以减少副作用和耐药性。相关技术包括小分子CRBN配体、小分子激酶配体、靶向蛋白质水解嵌合体等。通过设计新的化学型、特殊口袋结构，以及选择性激酶化学探针如LRRK2、IRAK4、ERK5等来提高选择性。除此以外，还有计算机辅助药物设计、激酶抑制剂筛选等新方法。同时，新技术和新研究策略也将助力激酶抑制剂的发展，包括激酶降解、共价“弹头”等都是现在研究的热点。知

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牌节标题2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·艾利森詹姆斯·艾利森（James

P

Allison）和京都大学教授本庶佑（Tasuku

Honjo），他们因在肿瘤免疫领域（PD-1

免疫治疗靶点）做出的贡献而获奖。解

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长12/28/201844知

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牌节标题肿瘤免疫治疗解

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长12/28/201845知

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牌节标题肿瘤免疫治疗的思路主要是两个方向，一是靶标肿瘤细胞，二是活化免疫细胞。在靶标中的治疗中，通常采用细菌毒素、溶瘤病毒以及单克隆抗体来治疗，但前两个具有较高的毒性以及不可控性，因此目前常用的是单克隆抗体来靶向肿瘤。在治疗过程中，通常需要将靶向肿瘤的单克隆抗体和能够杀伤肿瘤的物质结合在一起来治疗。肿瘤特异性抗体根据肿瘤上的特异抗原来识别肿瘤，随后其上连接的毒素或者化疗药物就可以特异的杀伤肿瘤细胞。解

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长12/28/201846知

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牌节标题主要是通过使用细胞因子刺激来活化T细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，比如说肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CIK细胞以及CTL细胞；或者通过基因工程改造T细胞，增加识别肿瘤受体的特异性来治疗肿瘤的CAR-T疗法。肿瘤疫苗通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤。Sipuleucel-T疫苗作为首个肿瘤疫苗，已于2010年4月29日被美国FDA批准上市。细胞治疗免疫检验点的抑制剂通常情况下，机体的免疫系统可以识别并且杀伤肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，从而进行逃逸，避免机体免疫系统的监视。免疫系统的激动剂解

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长12/28/201847通过给机体一定量的细胞因子IL-2或者免疫佐剂卡介苗来增强机体的免疫系统。活化免疫细胞知

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牌节标题免疫检验点的抑制剂免疫检验点的抑制剂通常是针对机体中能清除肿瘤的免疫细胞，，比如说具有吞噬功能的巨噬细胞以及具有杀伤功能的T细胞。针对T细胞的肿瘤免疫治疗其中以CTLA-4和PD-1最为出名。解

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长12/28/201848知

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牌节标题T细胞的肿瘤免疫治疗CTLA-4PD-1解

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长12/28/201849当肿瘤细胞生长到一定程度时能够激活CTLA-4，促使活化的T细胞失去活

性，从而避免肿瘤细胞被T细胞杀伤虽然说CTLA-4的单克隆抗体治疗效果很

好，但是其副作用也较为明显，抑制CTLA-4后，机体的淋巴细胞异常增加，导致过激的自身免疫反应，损伤健康机体的细胞和器官。它作用于免疫反应的效应阶段。细胞癌变后，其表面表达大量的PD-L1能够与T细胞表面受体PD-1结合，从而抑制T细胞活化增殖，维持肿瘤细胞的存活。因此，PD-1的单克隆抗体就能够解除T细胞活化的抑制作用，起到杀伤肿瘤的效果。相比较于CTLA-4，抑制PD-1后没有过激的自身免疫反应，因此发展PD-1的单克隆抗体具有更好的潜力。解

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牌节标题5012/28/2018巨噬细胞中的免疫抑制性受体LILRB1巨噬细胞中的免疫抑制性受体目前报道较少，2009年，斯坦福大学的Majeti

R教授在cell杂志上发表两篇文章表明SIRPα是存在于巨噬细胞上的免疫抑制性受体。同样来自斯坦福大学的Roy

L.

Maute教授2018年在nature

immunology杂志上发表文章指出：在巨噬细胞上还存在另外一个免疫抑制性受体LILRB1，与MHC

class

I结合，抑制巨噬细胞的活化。因此巨噬细胞的活化也将成为热点。解

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牌节标题12/28/201851PD-1/PD-L1的单克隆抗体在一些肿瘤治疗上取得了很好的治疗效果，但是肿瘤

中浸润的T细胞识别肿瘤抗原后，启动PD-1的表达，诱导IFN-γ产生，后者促进

肿瘤表达PD-L1，进而又重新启动免疫抑制作用，导致T细胞无法杀伤肿瘤细胞。Jedd

D.

Wolchok在201年nature

杂志上发文指出，未来的肿瘤治疗应该是免疫治疗的相互结合，而不是单一的治疗方式。解

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牌节标题12/28/2018522018国金中标热点分享通过对关键词“外泌体”进行检索，结果显示共资助项目高达418项，金额为16513.0万元。远高于2017年的287项，11684.0万元。外泌体环状RNA作为近年来出现的明星分子，

2018年环状RNA相关国自然立项数目是185项，资助金额