2020年HPV疫苗及宫颈癌领域的回顾与展望(全文)

2020年HPV疫苗及宫颈癌领域的回顾与展望（全文）众所周知，人体乳头瘤病毒（HPV）感染是发生宫颈癌的主要病因，而高危型HPV感染可导致宫颈癌的发生。随着人们认识的不断深化，HPV究竟能否作为筛查方法，这些年也一直在探索当中。临近年末，妇产科在线有幸采访到了北京大学人民医院魏丽惠教授，魏教授就HPV疫苗研究及国内外应用，HPV感染、宫颈癌前病变和宫颈癌筛查，宫颈癌的手术、放化疗及新型药物治疗进展等内容予以回顾与展望。以下是采访要点，与广大医生分享。一、HPV疫苗研究及国内外应用现状关于宫颈癌的预防性疫苗，也就是HPV疫苗，是大家现在都非常关注的一个问题。HPV疫苗自2006年在全球上市以来共有三种类别，分别是二价、四价和九价疫苗，疫苗从上市到现在最早的已经应用了14年。我国是在2016年、2017年和2018年分别上市了进口的二价、四价和九价疫苗，并于2019年自主研发了国产二价疫苗上市，所以现在有四种HPV疫苗可用于我国女性群体。

二价疫苗可以对抗HPV16型和HPV18型，可以预防70%的宫颈癌。国产二价疫苗的一个特点是对于9~14岁的女性，接种两剂可达到与三剂相当的效果。四价疫苗可以对抗两个低危型HPV6和HPV11，对抗两个高危型HPV16和HPV18。两个低危型HPV与90%的尖锐湿疣有关。由于我国临床试验中尖锐湿疣的病例较少，目前还没有得到其对生殖道尖锐湿疣有预防效果的相关数据。同样，其中的HPV16型和HPV18型对70%以上的宫颈高级别病变和宫颈癌有一定的预防效果。

HPV九价疫苗在2018年上市，我国还没有III期的临床数据，现在正在进行III期临床试验。它是根据四价疫苗在东南亚地区也包括我国香港和台湾地区的临床试验批准的。因为东南亚主要是黄种人，根据这些数据批准其可用于16~26岁的女性，预防90%以上的宫颈癌。二价疫苗批准可用于9~45岁女性，四价疫苗原来用在20~45岁女性，但在完成小年龄组的调查之后，现在批准它用于9~45岁的女性。也就是，二价和四价疫苗都可以用于9~45岁的女性，九价疫苗只能用于16~26岁的女性。从我国III期临床随机对照试验数据可以看到，宫颈癌疫苗对于HPV相关型别的感染可以达到96%以上的预防效果；对于预防宫颈CIN2以上的高级别病变，二价疫苗可以达到96%的预防效果，四价和国产二价疫苗能达到100%的预防效果，九价疫苗的效果也非常不错。

WHO刚刚发表的2020全球癌症报告（WorldCancerReport2020）中写道：接种HPV疫苗以后，15~26岁的女性随访3~5年，发现其预防相关型别的宫颈CIN2和CIN3以上病变的效果达到90%以上；其预防原位腺癌，不管是相关型别还是不相关型别HPV，也可达到90%的预防效果，对于任意型别HPV的预防达到了63%和74%的效果。由此可以看出，小年龄组特别是15~26岁的女性，接种HPV疫苗以后，在后期的随访中可以看到确实预防了宫颈高级别病变。

还有一个特别值得关注的现象是，它不仅对所包含的型别如HPV16型和HPV18型，而且对其他相关型别，包括HPV31型、HPV45型、HPV52型、HPV58型和HPV33型，也起到了很好的预防效果。所以，无论是针对哪一种型别的病毒，疫苗都能起到一定的预防效果，这是个非常好的消息，即女性接种疫苗是可以从中获益的。我国女性有以下三大特点。第一，HPV高危型感染达到19.9%。第二，HPV感染呈现双峰状，17~24岁是一个高峰，41~44岁又达到一个高峰，这意味着成年女性接种HPV疫苗是有效果的。第三，我国女性中单一型别的感染占到72.3%，故对没有感染的型别也可以起到预防效果，再加上一些交叉保护，效果更好。以上是关于HPV疫苗有效性的一些论述。

关于疫苗的安全性，现在证明宫颈癌疫苗是非常安全的。当然，对于一些疾病急性期的患者和有特殊过敏体质的人群，接种的时候要特别小心，如果是严重的过敏体质，则不能接种。一种疫苗在达到一定的接种覆盖率以后，它的效果才会更直观地显现出来。二、HPV感染、宫颈癌前病变和宫颈癌筛查之间的联系与相关研究众所周知，HPV感染是发生宫颈癌的主要病因，而高危型HPV感染可导致恶性肿瘤的发生。随着人们认识的不断深入，HPV究竟能否作为筛查方法，这些年也一直在探索当中。近年来这个观点越来越明确，即HPV检测具有很高的敏感性，机器检测的结果相对比较准确，用做宫颈癌的初筛具有很好的作用。

如今国际上越来越多地提出，HPV检测可以用于宫颈癌初筛。2020年美国癌症协会更新的指南，美国阴道镜宫颈病理协会（ASCCP）宫颈异常的管理指南，均提到HPV作为初筛的优越性。临床中用细胞学筛查大概有80%的敏感度，虽然它的特异性很好，但要漏掉20%的异常。正是这样的基础，大家开始提到以HPV作为初筛，可以更好地检测出异常患者。HPV作为初筛方法，两次可以间隔3~5年。

另外，HPV作为宫颈癌初筛方法，主要面临以下几个问题。

第一，在美国，妇产科医生必须使用FDA批准的HPV检测方法，而我国还没有明确规定，且目前国内检测HPV的方法有104种，哪些试剂可以用作初筛，这是HPV作为初筛方法的一个问题。

第二，HPV阳性≠宫颈病变，它只是代表有无感染，感染从游离到整合型，才会出现细胞形态学的变化，这时才可诊断宫颈病变，包括低级别病变和高级别病变。如果仅有感染，HPV检测不能区分它是已经进展到病变阶段，还是在初期的感染阶段。

第三，30岁之前且性活跃期的年轻女性非常容易被HPV感染，有性生活的女性一生中大约有80%的机会感染HPV。如果女性在30岁之前感染HPV，一般经过5年以后，30%的女性可以检查到持续感染的状态，绝大部分女性在感染后1~2年内可以通过自身的免疫力把病毒清除掉，并不是感染就会得病。

即使得了病，年轻的女性群体也可以逆转正常，特别是低级别病变。对于年轻女性，没有必要一遇到HPV阳性，就立即进行检查与治疗，甚至手术。特别是对于未婚的女性，在干预了宫颈以后，将来有可能对她的受孕、妊娠及分娩造成影响。所以，一定要根据HPV阳性结合患者的年龄来进行分析。

第四，宫颈腺癌在宫颈癌中约占20%，但其中有5%~10%与HPV感染无关，即非HPV感染的癌症。通过普通检测，特别是HPV检测，并不能发现这些腺癌，这时细胞学检查就显得更为重要。在做筛查时除了知道HPV检测是很好的方法以外，更要知道HPV阳性不等于癌前病变，不能根据HPV阳性就给予宫颈治疗，需根据患者的年龄和有无生育要求来进行具体分析，并采取相关治疗措施。三、宫颈癌手术治疗的最新进展宫颈癌确诊以后，对于早期宫颈癌患者，手术是非常重要的治疗方法。这些年一直存在的主要争论是，腹腔镜手术对宫颈癌患者是益处大还是弊处多。实际上，2018年美国妇科肿瘤学会年会上的两项前瞻性研究结果就表明，腹腔镜手术与开腹手术相比，微创手术患者的复发和死亡风险均显著高于开腹手术患者。

该研究发表出来以后引起了全球争议，我国妇产科学界也进行了多次探讨与辩论，之后郎景和院士组织全国专家，结合我国现状，在2020年发表了子宫颈癌腹腔镜手术治疗中国专家共识，提出对于早期宫颈癌进行微创手术，无论是腹腔镜、机器人或者是腹腔镜联合阴式手术，若最后治疗成功，不仅对患者的损伤小，而且恢复好。

另外，这篇文章写得也很全面，不要单一看定论。腹腔镜手术治疗宫颈癌患者，需要结合患者的具体情况来分析。对于早期宫颈癌患者，如IA1期肿瘤小于2cm，可进行腹腔镜手术。当然，对肿瘤大和分期晚的宫颈癌患者行腹腔镜治疗就有些牵强，容易造成切除不够彻底。对于小的肿瘤，我国专家共识还提出了关于举宫器的使用、宫颈肿物切除后及切除的淋巴结是否放在取物袋中等问题，讨论得非常细致与全面。

总的来说，可以通过腹腔镜手术来切除宫颈癌，但术中切忌造成转移，并完整切除，避免过多的并发症。对于腹腔镜手术，不能完全否定也不能完全肯定，而是要有一个原则，即结合宫颈癌的分期、肿瘤的大小、患者的年龄和体质等要求，也包括腹壁的厚度等，全面衡量后再决定是否可以行腹腔镜手术。这也是近两年在手术方面争议最多的一个问题，其他包括保留神经、注意避免盆底功能障碍等，已经有比较成熟的做法。

所以在选择手术方法时，应规范腹腔镜技术在子宫颈癌治疗中的应用，严格把握腹腔镜手术的适应证和禁忌证，使患者获益。四、对于中晚期宫颈癌患者，同步放化疗效果更佳关于宫颈癌的化疗，现在只是将它作为一种辅助手段。对于晚期宫颈癌患者，同步放化疗是使用最多的方法。由于手术不能很干净地切除肿瘤，晚期宫颈癌患者临床中主要以放疗为主，即体外照射加腔内后装，计算机可以很准确的定位，包括组织的接受量。相比单纯的放疗，同步放化疗会起到更好的效果，现在更主张的是对宫颈癌患者进行同步放化疗。新辅助化疗是对于不能手术的中晚期宫颈癌患者给予化疗缩小肿瘤以后再完成手术，很多国家并不赞成这种做法。但为什么我国还有很多医院在做？主要是放疗设备不足，如果患者都等着去做放疗或者同步放化疗，会影响很多患者的治疗时机。同步放化疗是中晚期宫颈癌患者的主要治疗方法，新辅助化疗以后手术也可以考虑，但在有条件的情况下还是主张采用同步放化疗，效果会更好。五、新型药物治疗进展这些年肿瘤的生物治疗提得越来越多，特别是随着转化医学的发