2021年脑小血管病与认知功能障碍研究进展(全文)

2021年脑小血管病与认知功能障碍研究进展（全文）  脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）是指由于脑的穿支动脉、小动静脉及毛细血管的各种病变所导致的一系列临床、影像和病理综合征[1]。  CSVD病理类型主要分为病理性和遗传性，其中病理性CSVD分为脑淀粉样血管病（CAA）和非淀粉样脑血管病。CAA是CSVD的常见形式，其发病率与年龄相关，是β淀粉样蛋白在皮层小动脉、脑膜小动脉血管壁上沉积导致的血管功能障碍及脑实质损伤，被认为与血管闭塞及破裂有关，非淀粉样脑血管病又称为动脉硬化性、与年龄相关或与高血压、糖尿病等血管危险因素相关的CSVD，亦或是其他研究中报道的退行性微血管病变。遗传性CSVD则包括伴皮质下梗死及白质病变的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴皮质下梗死及白质病变的常染色体隐性遗传性脑动脉病、色素失禁症、视网膜血管病变、胶原蛋白Ⅳ相关CSVD、Farby病等[2]。CSVD的发病机制目前并不明确，目前认为与血－脑脊液屏障功能障碍[3]、内皮功能障碍[4]有关。  认知功能障碍包括记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间功能等认知域的损害。轻度认知功能障碍是指记忆力或其他认知功能进行性减退，尚未影响日常生活能力，未达到痴呆的诊断标准。痴呆是指认知功能损害已导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力及社会交往能力明显减退的综合征。脑小血管病是认知障碍最常见的原因之一[5]，脑小血管病引起的认知功能障碍可占血管性痴呆的36％－67％[6]。CSVD患者出现认知功能障碍的可能机制，在动物实验中，与正常大鼠相比，CSVD大鼠认知功能下降，在海马结构中Toll样受体4（TLR4）的表达升高，认为TLR4影响CSVD大鼠的认知功能[7]，自发性高血压大鼠（SHR）中，IL－1beta和TNF－α水平升高海，马中TLR4，GFAP和Iba1的表达增加，海马中TLR4的高表达和胶质细胞反应可能是CSVD出现认知障碍的可能机制[8]。  CSVD可呈现典型的磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）影像学改变，包括近期皮质下小梗死（RecentSmallSubcorticalInfarcts，RSSI）、血管源性腔隙、脑白质高信号（Whitematterhyperintensity，WMH）、扩大的血管周围间隙（EnlargedPerivascularSpaces，EPVS）、脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMB）及脑萎缩（BrainAtrophy，BA）[9]，它们之间互相影响，均与认知功能障碍有关[10－13]，下面将分别综述CSVD的典型影像学标志物与认知功能障碍的关系。一、RSSI  RSSI是最近提出的新的影像学检查标准，以代替之前的“腔隙性脑梗死”，目前认为是一种实用的概念。影像学上表现为近期位于穿动脉分布区的小梗死，即T1WI低信号，T2WI、DWI和FLAIR高信号，轴位切面显示急性期梗死直径小于20mm，多为圆形或类圆形病灶，影像或临床症状提示病变发生于过去数周。RSSI约占急性脑梗死的25％，有研究结果表明，RSSI患者发生痴呆的风险较皮层小脑梗死高，提示小血管疾病起源的梗死与认知障碍关系更加密切[14]，JokinenH等研究表明，RSSI与认知功能障碍密切相关，主要以执行功能受损精主要以执行功能受损、神经运动速度减慢为主[15]。二、WMH  WMH曾被认为是年龄相关的良性改变，60岁以上的老年人几乎都存在WMH，目前认为，与血管源性腔隙相比，WMH与认知障碍的严重程度更加相关[16]，WMH在T2加权序列和FLAIR序列表现为高信号，在弥散张量成像上可以通过白质显微结构完整性的损伤程度预测WMH的进展。WMH的病理机制尚未完全了解，目前认为WMH的危险因素主要为年龄、高血压病、糖尿病、吸烟、大量饮酒等，这些可能降低白质微结构的完整性，引起WMH体积增加[17]，NoHJ等报道WMH与脑葡萄糖代谢下降有关[18]。  WMH与认知功能障碍之间的研究涉及多个方面，JokinenH等对560名CSVD患者进行了7年的日常行为能力评估，并通过磁共振成像分割工具来量化多种类型的与小血管疾病相关的脑部改变，认为WMH、腔隙、灰质和海马体积的综合量度可以用作与血管性认知障碍相关的影像学指标[19]，LampeL等研究发现前额室附近的额叶WMH主要影响执行功能，后角附近的顶颞WMH使记忆力下降，上层深部白质－包括皮质脊髓束受损WMH主要影响运动速度表现[20]。WMH与大多数神经心理学指标有关，包括波士顿命名测试，动物命名，编码，数字排序，执行功能复合和胡珀视觉组织测试表现[21]。WMH相关的认知功能障碍可能是破坏了皮质皮质下神经环路，进而导致认知脑区的功能紊乱。Zeestraten等研究认为，DTI显示的弥漫性白质损害与认知功能障碍有关，并认为是白质破坏导致皮质－皮质下神经网络连接失去完整性从而引起认知障碍。损害白质纤维在额叶及颞叶皮质间的连接，以及额叶皮质和纹状体之间的连接，可能解释不同的认知障碍的表现[22]。  FreezeWM等认为由脑白质高信号体积介导的血脑屏障肾透析增加与信息处理速度成负相关，脑白质高信号与血脑屏障渗透性增加和认知功能下降患者信息处理速度下降有关[23]，DobrushinaOR等报道白质完整性有关与理解情绪的能力有关[24]，而对于WMH导致认知障碍的可能机制，ChenHF等认为右下额枕和下纵筋膜的微结构破坏导致WMH相关的认知障碍[25]。三、CMB  CMB是一种由于脑内微小血管（＜200μm）病变所致的以微小出血为主要特点的脑实质亚临床损害，是脑内微小血管破裂或血液微量渗漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白）在脑微小血管周围间隙沉积[26]。磁共振梯度回波成像（gradient－echomagneticresonanceimaging，GRE）及磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）技术是研究CMB的有利工具。CMB的发生机制亦不明确，近期有研究认为深髓静脉（DMVs）的破坏可能与广泛的微出血、尤其是非严格的大叶脑出血的发生有关[27]。  CMB在血管性痴呆患者中阳性率高达84.9％[28]，被认为与CSVD患者认知障碍有关，但CMB的类型、部位、数量与认知障碍的影响目前仍无定论，高血压病及CAA是CMB最常见的危险因素，高血压患者的CMB主要位于深部（基底节、丘脑）和幕下（脑干、小脑），反映了高血压小动脉硬化，还会出现深部、皮质、皮质下的受累。CAA相关性CMB多见于脑叶、皮质、皮质下区域，严格局限脑叶分布的CMB提示CAA[29,30]，vanNordenAG等报道CMB的存在和数量主要影响精神运动速度和注意力，尤其是额颞叶和大脑深部的CMB对精神运动速度和注意力的影响更大[31]，而ChungCP等的研究发现严格的脑叶型CMB与认知功能下降、执行功能受损、记忆障碍有较高的相关性，而深部幕下CMB与运动速度相关[32]，铁积累和淀粉样蛋白前体（APP）失调是CMB病情发展的病理学标志，细胞外铁代谢异常和APP代谢的潜在关联，提示CMB在血管性认知障碍中发病机制中的作用[33]。四、EPVS  血管周围间隙（PerivascularSpaces，PVS）又称V－R间隙，是脑内血管与软脑膜之间的间隙，间隙内充满脑脊液。PVS的影像学表现为包绕血管、沿着血管走行的间隙，在平行于血管走行时呈线样，垂直于血管走行时，呈现圆形或卵圆形，目前认为直径≤2mm的PVS属正常解剖结构，见于各个年龄组的健康人，EPVS是直径＞2mm的PVS。在血管发育异常、动脉硬化、颅内血管炎、脑萎缩等情况下PVS会扩大，病灶在T1低信号、T2高信号、FLAIR低信号，类似脑脊液。目前认为EPVS可能的机制是血管周围细胞碎片和其他废物，导致脑血管反应性受损、血－脑脊液屏障功能障碍、血管周围炎症，最终又导致废物清除受损，从而构成恶性循环。高尿酸水平可能CSVD患者EPVS的独立危险因素，可能与高尿酸血症会增加高血压和内皮功能障碍的风险有关[34]。  针对EPVS和认知功能障碍的相关性目前尚无定论。PassiakBS等研究发现EPVS与多种信息处理和执行功能效率有关[21]，EPVS使血管性痴呆的风险增加4倍多[35]，Ding等基于临床的研究结果显示，≥3mm的EPVS与认知功能下降和血管性痴呆相关。而一项荟萃分析显示：血管周间隙与年龄、高血压、腔隙、微出血相关，而与WMH、中风、认知障碍不相关。[36]五、血管源性腔隙  血管源性腔隙在MRI上表现为圆形或卵圆形的位于皮质下的充满液体的腔隙（信号类似脑脊液）。影像学特征为T1WI低信号，T2WI和FLAIR低信号，其直径在3－15mm，腔边缘高信号，多位于穿支动脉供血区，常与急性皮质下小梗死或出血部位伴行。  血管源性腔隙和WMH引起的认知功能障碍多见于存在2个以上脑干外的腔隙梗死，1－2个关键部位的腔隙梗死同时合并有广泛WMH。BenjaminP等在121名CSVD患者中研究对比了血管源性腔隙和EPVS对认知功能障碍的影响，入选者每年进行认知功能评估和多模式MRI，结果显示血管源性腔隙与认知功能相关，而EPVS与认知功能不相关[37]。六、脑萎缩  CSVD引起的脑萎缩指的是脑体积减小，不包括脑梗死所致的局部体积减小。CSVD中出现的脑萎缩可能是由于CSVD继发性引起远端脑组织的神经退行性改变[38]，CSVD引起的脑萎缩是CSVD患者出现认知功能障碍的预测因子，有研究提示皮质下缺血性损伤对认知功能的影响是由皮层灰质损伤介导的[39]。  另外，CSVD中脑网络与认知障碍相关的研究也多有报道，脑网络通常定义为映射大脑结构和功能的大规模复杂网络，脑部网络特征具有解释认知功能障碍的优势，它可能成为CSVD的可靠替代生物标志物[40]。LiuR等研究是否存在认知功能障碍的两组CSVD患者，发现在存在认知功能障碍的CSVD患者的额叶控制网络（FPCN）的网络内功能增强，而与默认模式网络（DMN）的负性连接降低，而FPCN和DMN的网络间连接与CSVD受试者的深白质高信号（DWMH）量呈负相关，这些发现表明，CSVD受试者的认知改变可能主要由与DWMH负担相关的FPCN调控。[41]，而ChenHF[42]等报道，随着认知能力的下降，在CSVD轻度认知障碍的患者中执行控制网络（ECN）内部网络中断和默认模式网络（DMN）连接增加。  CSVD患者中皮层脑血流量异常下降可能与认知功能障碍相关，SunY等的研究表明颞叶和额叶，海马，丘脑和岛状脑灌注不足与认知障碍的程度有关[43]，血浆脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp－PLA2）和超氧化物歧化酶（SOD）是CSVD患者认知障碍的独立预测因子，Lp－PLA2和SOD与认知障碍和WMH病变独立相关，可能对快速评估CSVD中的认知障碍有用。Lp－PLA2/SO