2022辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识

2022辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识（完整版）摘要随着辅助生殖技术的飞速发展，寻求高效与安全并重的促排卵方案是辅助生殖医生的不断追求。目前，拮抗剂方案因其诸多优势而受到临床医生的青睐。为促进拮抗剂方案的标准化应用，本共识全面综述了拮抗剂方案使用节点，讨论和解决在拮抗剂的应用上存在的主要问题，为临床医师拮抗剂方案的应用提供指导和建议。经过数十年的发展，我国辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）已经达到了国际先进水平，而随着试管婴儿技术不断发展，诸多促排卵方案逐渐在国内涌现。目前国内临床中仍以促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）方案、促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasinghormoneantagonist，GnRH-A）方案等常规方案为主，同时还有微刺激方案、高孕激素状态下促排卵（progestin-primedovarianstimulation，PPOS）方案等其他方案。拮抗剂方案自2014年在我国开始应用，因其疗程简化、减少治疗用药量、缩短治疗周期、安全有效的特点愈发受到国内各生殖中心的关注与青睐。在初期摸索阶段过后，当前临床重心已逐渐偏向于该方案的完善与优化。拮抗剂方案的治疗节点环环相扣，除选择合适的药物之外，拮抗剂方案下预处理方式与时间的确定、促性腺激素（gonadotropin，Gn）剂量与调整的评估选择、拮抗剂添加的时间节点、扳机时机与方式、胚胎移植策略的选择、后期黄体支持方案等的选择均关乎最终的活产结局。虽基于现有国内外证据，目前普遍认为拮抗剂方案已可达到与传统激动剂方案相当乃至更优的成功率，但通过上述节点的不断优化而进一步提高拮抗剂方案的妊娠成功率仍是学界关注的重点。因此，为对拮抗剂方案的临床应用提供更好的指导，本共识梳理了被调查生殖中心的专家意见，对拮抗剂临床应用上存在的主要问题展开探讨，旨在为临床医师的实际工作提供帮助，推动拮抗剂方案的标准化应用。一.拮抗剂方案的应用现状及目前在临床应用上的问题不孕不育被认为是世界范围内的一个主要卫生保健负担，世界卫生组织估计全球有多达4800万对夫妇和1.86亿人患有不孕不育[1]，中国国际不孕不育高峰论坛上《中国不孕不育现状调研报告》公布中国的不孕不育率从20年前的2.5%~3%已攀升到12.5%~15%[2]。自1978年世界第一例试管婴儿诞生以来，ART在全球范围内迅速发展。在1988年，中国大陆第一例试管婴儿诞生，经过30多年的发展，国内ART已经达到国际领先水平。ART的重要内容之一是促排卵，控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）技术对提高体外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer，IVF-ET）成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。目前，COS促排卵方案中主要有以下几种：激动剂长方案、激动剂短方案、激动剂超长方案、拮抗剂方案、PPOS方案、温和/微刺激方案。国内辽宁省流行调查数据显示，2012年，激动剂长方案在COS促排卵方案中的占比为58.31%，至2016年，这一比例已下降至43.69%，而拮抗剂方案在COS促排卵方案中的占比则从2012年的8.30%上升到了2016年的26.39%[3]；另一大型调研数据来自全国35个代表城市的80家辅助生殖中心，连续抽取10份病历卡，统计超促排卵方案的使用现状（艾昆纬调研报告内部数据），其结果显示激动剂长方案在COS促排卵方案中的占比从2014年的62%下降至2021年的35%，拮抗剂方案在COS促排卵方案中的占比则从2014年的6%上升到了2021年的37%，可见拮抗剂方案的占比呈现了显著的提升。如何更好地提高拮抗剂方案的标准化应用，本共识尝试梳理各大生殖中心的专家意见，讨论和解决在拮抗剂的应用上存在一些问题，为临床医师在使用拮抗剂方案时提供指导和建议。以下是在使用拮抗剂方案中，最主要的亟需解决的问题：①卵泡发育不同步；②新鲜胚胎移植妊娠率较激动剂方案低；③是否影响子宫内膜容受性；④促排卵过程中发生慢反应后的临床处理；⑤黄体生成素（luteinizinghormone，LH）峰抑制不理想的临床处理；⑥拮抗剂方案使用中的关键节点把控和优化，进一步稳定和提升妊娠成功率。二.患者分型识别及拮抗剂方案的优势1.根据患者卵巢储备/反应的情况，将患者进行分类，是选择合适的促排卵方案的基础。（1）卵巢正常储备/反应（normalovarianreserve/response，NOR）人群：目前对于NOR患者的分类主要根据年龄、卵巢储备功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反应或高反应史，综合评价卵巢是否属于正常反应。一般认为符合NOR的标准为年龄<35岁、卵巢储备功能正常［1~1.2μg/L<抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）<3.5~4.0μg/L；6<窦卵泡计数（antralfolliclecount，AFC）<15；卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）<10U/L］、既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史[4]。对于NOR人群而言，减少促排卵时间、缩短到达活产时间、提高新鲜胚胎移植妊娠率是主要的治疗目的。（2）卵巢高储备/反应（highovarianreserve/response，HOR）人群：目前没有对HOR的统一判断标准，一般认为HOR是在COS中对外源性Gn特别敏感的女性，表现为卵泡大量募集、发育及雌激素的快速上升。常见的诊断标准：在COS中发育卵泡数>20个，雌二醇峰值>4000ng/L（14640pmol/L），和/或获卵数>15个。易发生HOR的人群特点：妇女年龄<35岁；瘦小体型；多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）；卵巢多囊样改变；AMH>3.6μg/L；既往有卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）发生史[4]。对于HOR人群而言，治疗应更注重安全性，通过合适的方案、药物、扳机与移植策略选择降低风险，尽量避免OHSS的发生。（3）卵巢低储备/反应（diminishedovarianreserve/poorovarianresponse，DOR/POR）人群：目前国际上比较公认的DOR/POR标准为博洛尼亚DOR/POR共识，即至少满足以下3条中的2条即可诊断为DOR/POR，①高龄（≥40岁）或具有DOR/POR的其他危险因素；②之前DOR/POR病史（常规刺激方案获卵数≤3个）；③卵巢储备功能检测结果异常，如AFC<5~7，或者AMH<0.5~1.1μg/L。如果患者不属于高龄或者卵巢储备功能检测结果正常，最大刺激后发生2次POR的患者可定义为POR患者[4]。对于DOR/POR人群而言，能够达到最大化获卵，从而增加胚胎移植机会是主要的治疗目的。患者的分型占比趋势随着时间的推移也发生了一些变化：NOR人群的比例从2014年的61%下降到了2021年的56%；HOR人群的比例从2014年的20%上升到了2021年的26%；DOR/POR人群的比例从2014年的19%下降到了2021年的18%。患者的分型对临床上选择合适的促排卵方案具有一定的指导意义。2.根据不同类型的卵巢反应的人群，选择合适的促排卵方案。（1）NOR人群：拮抗剂方案在NOR人群中是常用的促排卵方案，其与激动剂长方案相比，优质胚胎数相似，种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当，并且其妊娠结局相似。并且由于拮抗剂方案促排卵时间短、OHSS发生率低、简单方便、进周期更快、患者治疗费用等负担轻、依从性好，因此越来越受到青睐[5-6]。（2）HOR人群：HOR人群是应用拮抗剂方案促排卵的最合适人群，对于HOR人群、PCOS患者，通过拮抗剂方案进行促排卵，尤其是应用GnRH-a“扳机”能够显著减少OHSS的发生[5]。（3）DOR/POR人群：在DOR/POR人群中拮抗剂方案和激动剂方案均是常规首选的促排卵方案，欧洲人类生殖和胚胎学学会（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）2019版指南中提及，基于安全性和成功率的考虑，DOR/POR人群采用激动剂或拮抗剂方案没有差别[7]。但是，和激动剂方案相比，拮抗剂方案使用时无需在早卵泡期进行垂体降调节，不影响垂体Gn的分泌，更接近正常生理状态下卵泡的发育过程，并且可减少Gn用量和缩短Gn用药时间，能够迅速抑制早发LH峰，防止卵泡提早黄素化或排卵，可获得较多的高质量的卵子。目前亦有观点提出，DOR/POR人群分型较为复杂，临床中根据患者年龄等对POR人群进行亚群分析可能利于改善患者结局。拮抗剂固定方案倾向于在Gn使用第5或第6日开始加用拮抗剂，但是根据具体的患者人群不同，可能也会有所变化[5]。拮抗剂固定方案有能够减少患者的就诊次数、简化方案的优点，相对而言会更多地用在NOR人群，以及一些时间上比较紧张，或者不方便多次往返医院监测激素水平和卵泡变化的患者。拮抗剂灵活方案开始添加拮抗剂的时间主要参考卵泡大小和激素水平，可以于优势卵泡直径在14mm或15mm时，也可以在优势卵泡直径>12mm和血清雌二醇>300ng/L（1ng/L=3.672pmol/L）时进行拮抗剂的添加[5]。拮抗剂灵活方案对于可能出现异常卵巢反应的患者，能够更加个性化地对拮抗剂的剂量和添加时机进行把控，相对而言会更多地用在HOR人群和DOR/POR人群，以及能够经常往返医院、便于监测激素水平和卵泡变化的患者。鉴于目前拮抗剂方案的应用在临床中正在显著增加，为了各大生殖中心能够更规范地应用拮抗剂方案，现整理出节点把控的策略。三.拮抗剂方案应用节点优化预处理、Gn启动剂量和Gn在促排卵过程中的使用时间、Gn剂量在促排卵方案中的调节、拮抗剂添加的时机、移植策略的选择、扳机的时机和方式以及黄体支持是拮抗剂方案中需要把控的主要节点。1.预处理部分患者在拮抗剂方案启动时，卵泡大小不一致，为了能够让患者卵泡发育同步性更好，需要进行预处理，拮抗剂方案预处理后可达到与激动剂方案相当的卵泡发育同步性及卵子成熟度。不同的预处理方法适用不同的人群。对于月经周期规律，没有特殊情况存在的患者，则无需进行预处理，可以直接促排卵。预处理的方式和不同预处理方式的适用人群：（1）口服避孕药（oralcontraceptive，OC）：对于HOR人群、PCOS患者、月经周期不规律患者以及基础LH高的患者，OC是较好的预处理的方式。（2）黄体中期口服雌激素：对于NOR人群，雌激素预处理对临床妊娠率、活产率及流产率无不良影响，同时可增加获卵数；对于DOR/POR人群，雌激素预处理可显著增加获卵数和可用胚胎数[8]。（3）黄体中期口服孕激素：对于DOR/POR人群，拮抗剂方案孕激素预处理可显著降低卵泡不同步率，同时增加获卵数、改善临床结局[9]。（4）拮抗剂使用：于月经前4d起每日注射GnRH-A0.25mg，可防止黄体期FSH水平升高，缩小窦卵泡直径，模拟GnRH-a的降调节作用。对于DOR/POR人群，拮抗剂预处理显著增加了获卵数、降低周期取消率，显著提高临床妊娠率[10]。2.Gn启动剂量和Gn在促排卵过程中的使用时间（1）Gn启动剂量的评估标准：根据患者AMH、AFC、年龄、体质量、体质量指数（bodymassindex，BMI）、既往卵巢反应确定Gn启动剂量。有学者提出，年龄、BMI及既往卵巢反应是需要着重考量的因素[11]。（2）根据卵巢反应人群进行Gn启动剂量的评估：HOR人群建议100~150U启动，150U启动相比100U启动在获卵上获益更为显著，但同时OHSS风险相对增加；NOR人群Gn启动剂量建议为150~225U；DOR/POR人群建议225~300U启动，有研究认为>300U启动对该类人群临床结局无获益[12]。（3）Gn启动剂量选择的讨论：建议足剂量启动。Gn启动剂量过低，会导致卵泡生长不佳，获卵数明显减少，周期取消率也显著升高。Gn启动剂量过大，会导致OHSS风险增加，高水平雌二醇会影响子宫内膜容受性。拮抗剂方案启动剂量是否应相较于激动剂方案增加或减少目前仍无统一观点，仍待未来进行更多实践与探讨。（4）Gn在促排卵过程中的使用时间：Gn使用时间过短可能导致子宫内膜环境不佳，最终影响鲜胚移植结局；但也有研究指出虽然Gn用药时间不同可导致内膜厚度有显著差异，但不会影响妊娠结局[13]。具体适合的Gn应用时间仍未有确切的范围，值得专家们进行深入探讨。3.Gn剂量在促排卵方案中的调节Gn剂量的调整应建立在根据不同患者分型准确把控启动剂量的基础之上。（1）相对固定方案：维持不轻易调整意味着Gn启动剂量的准确性。在促排卵过程中，不轻易调整Gn的剂量能够给患者带来较好的妊娠结局。（2）递减方案：Gn在足量启动的情况下，逐步减少Gn剂量的递减方案会更容易进行操作。且递减方案模拟FSH释放的生理反应，在刺激开始时（高剂量）诱导多个卵泡生长，随卵泡数量增多，其剂量减少（低剂量），能够做到类似于正常的排卵周期。（3）递增方案：增加Gn启动剂量以达到卵泡发育阈值，可有效改善特殊人群卵泡发育同步性。特别是当NOR人群出现非预期慢反应时，增加Gn剂量可改善临床结局（慢反应人群的定义为①卵泡刺激的第6~8日没有直径>10mm的卵泡；②卵泡刺激第6日雌二醇<180~200ng/L；③卵泡发育缓慢，由直径增长1~2mm/d减缓至3d内增长<2mm）。（4）LH添加的适用人群及其获益：有学者对拮抗剂持续给药后的LH水平进行分析，结果显示大多数患者拥有足够的内源性LH水平，拮抗剂方案并未出现过度抑制情况[14-16]；而对于部分特殊人群如先天性FSH/LH缺乏及非先天性FSH/LH缺乏（高龄、低储备/非预期前次获卵少、慢反应等）患者，拮抗剂方案中添加LH可达到更优的获卵与临床结局[17-22]。先天性FSH/LH缺乏：①有GnRH分泌或作用失败及Gn作用中断的患者；②有LH/FSH基因多态性和LH受体/FSH受体（LHreceptor/FSHreceptor，LHR/FSHR）基因多态性的患者；③低促性腺激素性腺功能低下（hypogonadotropichypogonadism，HH）患者。先天性FSH/LH缺乏患者添加LH，可改善卵泡发育，获得较高的临床妊娠率。非先天性FSH/LH缺乏：除先天因素外，辅助生殖治疗中亦可能出现LH缺乏现象，如高龄患者（年龄>35岁）、非预期前次周期获卵数≤3患者、卵巢功能储备下降患者（DOR/POR人群）及慢反应人群等，添加LH可改善获卵及临床妊娠结局。在最新的Delphi共识中指出：卵泡的发育取决于LH水平变化的方向和速率，而非某一特定时间点的LH水平[23]。在促排卵过程中，密切监测患者的LH水平，在适当的时机添加拮抗剂，保持对LH水平的平稳调控则尤为重要。对LH水平进行平稳调控需要关注其上限与下限，拮抗剂方案中添加拮抗剂后，平均LH水平为1.63U/L，可达到3.21U/L，高于临床阈值1.2U/L（下限）；关注LH水平上限，在促排卵过程中需防止出现隐匿LH峰，平稳调控血LH值以利于卵子发育成熟，当LH>10U/L或者>2倍基础值时，需要警惕出现LH峰。4.LH峰的判定识别在COS周期中，使用Gn促进多个卵泡发育，雌激素水平明显升高，有可能触发正反馈诱发垂体释放LH，出现内源性LH峰。而子宫内膜长时间暴露在高雌激素和高LH的作用下，其容受性下降，也会对临床结局有不利影响。LH水平在COS周期不同阶段的变化，对临床结局也会造成不同的不利影响。（1）早发LH峰：LH≥10U/L，且LH水平超过基线值2.5倍[24-25]，早发LH峰可能会影响取卵率、卵子质量和子宫内膜容受性，导致助孕周期取消率增加，受精率、胚胎质量、种植率和妊娠率下降。（2）突发LH峰：促排卵过程中出现LH水平超过基线值2.5倍且LH>17U/L，同时伴有雌二醇水平降低，易造成非预期排卵[26]，进而导致周期取消。对于容易发生LH峰的人群也需要及时进行识别，防止此类人群在促排卵过程中出现LH峰，如高龄人群（>35岁）、DOR/POR人群、HOR人群等。有研究显示，HOR人群LH峰发生率可达8%[27]，早发LH峰患者中约84%为卵巢储备功能下降患者[26]。当发生早发LH峰但进行良好控制时，对临床结局无明显影响，无需取消周期；而突发LH峰如对临床结局有较大影响，临床中需特别注意、及时进行补救处理。需综合根据卵泡直径、雌激素水平、孕激素水平来决定处理方式：①增加拮抗剂剂量抑制突发LH峰；②若及时添加拮抗剂或加量拮抗剂亦无法控制时，需要立即进行扳机并安排取卵。如上所述，合适的Gn选择与个体化调控可改善卵泡发育情况及获卵获胚结局，最终减少周期取消率；DOR/POR人群添加LH可有效降低未成熟卵母细胞数、改善卵母细胞质量。而作为拮抗剂方案的核心药物，选择调控LH水平的拮抗剂应从稳定控制LH水平与有效抑制LH水平两个维度入手。5.拮抗剂添加时机在COS周期中，使用Gn促进多个卵泡发育，雌激素水平明显升高，有可能触发正反馈诱发垂体释放LH，出现内源性LH峰致使卵泡过早黄素化，影响卵母细胞质量和子宫内膜容受性，从而导致临床妊娠率下降，流产率增高，GnRH-A拮抗剂抑制内源性LH峰，避免在卵泡成熟前出现LH峰所引发的提前排卵，拮抗剂添加的时机是拮抗剂方案应用中需要掌握的重要一环。（1）固定方案：拮抗剂添加的时机比较容易把控，更容易上手，能够更快地应用于临床。根据既往随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）和荟萃分析的结果，固定方案倾向于在Gn使用第5或第6日开始加用拮抗剂250μg，每日1次至扳机。（2）灵活方案：拮抗剂添加时机多基于优势卵泡直径及激素水平判断，灵活方案中开始添加拮抗剂的时间，可以于优势卵泡直径在14mm或15mm时，也可以在优势卵泡直径>12mm和血清雌二醇>300ng/L时，目前尚无统一标准[5]。当任一指标达标准时即进行拮抗剂添加的观点在临床中亦得到多数学者认可。6.移植策略的选择鲜胚移植为常规首选胚胎移植策略，拮抗剂方案鲜胚移植周期与冻胚移植临床结局相当、产科风险更低，可与激动剂方案鲜胚移植周期达到相似活产率、持续妊娠率、临床妊娠率及围产结局，且能够节省患者的时间，更具经济优势。判断移植策略的选择是否合适，会通过“取消鲜胚移植周期数”的质控指标来进行监测。特殊人群如胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT）、OHSS高风险及内膜因素是临床中需考虑取消鲜胚移植的三大重要因素。PGT/生育力保留/合并其他疾病等为需进行冻胚移植的“硬性”需求，除上述有需要进行全胚冷冻指征的患者之外，对于HOR、NOR和DOR/POR患者，都可以选择鲜胚移植策略。（1）OHSS高风险患者：其一，拮抗剂是OHSS一级预防措施，推荐使用拮抗剂方案；其二，减少扳机时人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）用量或用GnRH-a代替hCG扳机并全胚冷冻，将有效减少中、重度OHSS的发生；同时，还可选择精准可控的Gn药物以满足该类人群对Gn用量的精细化要求，缩短用药时间，提高安全性[5]。（2）内膜因素：人类子宫内膜主要受到生殖激素调节[28]。雌二醇及孕酮与内膜增殖及发育相关，临床可通过补充雌二醇及调整Gn剂量等方式改善内膜[29-31]；LH可能通过调节类固醇生成而改善内膜厚度，但早发LH峰对内膜容受性及“种植窗”的判断将产生不良影响，因此，促排卵过程中需将LH水平控制在合适范围内[25,32]。如前所述，多数患者拮抗剂方案中具有足够内源性LH水平，对于LH缺乏等特殊人群可通过添加LH改善内膜容受性；同时，需选择可稳定控制LH水平的拮抗剂药物以达到良好的获卵与临床结局。临床中，还可在进周期前监测内膜变化、及时给予相应治疗以避免患者因内膜状态不符合鲜胚移植条件而取消鲜胚移植。7.扳机的时机和方式（1）扳机时机的参考标准：目标卵泡直径大小、目标卵泡数量、雌激素/LH/孕酮水平。3个主导卵泡直径≥17mm或2个主导卵泡径线≥18mm时扳机，同时综合考虑孕酮和雌二醇的水平，是比较主流的扳机时机[5]。亦有学者提出，在进行扳机时机的选择时，还需基于不同卵巢反应进行考量[33-34]。（2）扳机的方式：①hCG扳机：hCG扳机的使用经验丰富，但hCG扳机在HOR人群中诱发OHSS的风险大。②双扳机（GnRH-a+hCG）：基本能够用于所有类型的患者中，双扳机具有能够提高患者的胚胎质量和卵子成熟度的优势。针对GnRH-a扳机后LH峰持续时间短、黄体功能受影响的问题，可在使用GnRH-a扳机的同时使用hCG进行双扳机，是促使最终卵泡成熟的新策略；双扳机弥补GnRH-a扳机黄体功能受影响的问题，多项研究表明各人群中双扳机有与hCG扳机相当或更优的临床结局。特别对于希望进行鲜胚移植的患者，更推荐使用双扳机[5,35-37]。③GnRH-a扳机：OHSS高风险患者选用GnRH-a扳机，并进行全胚冷冻移植是目前GnRH-a扳机的主要使用形式，能够避免过度刺激风险，保证患者的安全。多项指南和共识建议OHSS高风险患者拮抗剂方案选择GnRH-a扳机[38-39]。但是同时值得注意的是，如果在促排卵过程当中发现患者LH活性不足，即使可能存在发生OHSS的风险，扳机的时候也应该适当地添加1000~2000U的hCG进行联合扳机，以提高获卵数和成熟卵数。OHSS发生率是评估IVF治疗安全性的主要指标，拮抗剂方案中有OHSS风险时用GnRH-a替代hCG扳机大大减少了OHSS的相对风险，加上全胚冷冻，更有效避免发生重度OHSS。8.黄体支持在辅助生殖过程中因为GnRH-a与GnRH-A的使用、黄体早期雌孕激素水平升高、大剂量hCG诱发排卵以及取卵时颗粒细胞的丢失等原因造成了黄体功能不足。黄体功能不足会导致体内孕激素水平不足，引发妊娠率下降、早期出血更频繁。故而进行辅助生殖的患者有必要在黄体早期进行黄体支持以改善妊娠结局。（1）黄体支持开始及终止时间：通常于取卵日开始（不晚于取卵后第3日），持续至妊娠8~10周[5]。（2）黄体支持方式：常用药物包括孕激素、hCG、雌激素、激动剂。（3）黄体支持的给药途径和剂量：孕激素为最常用传统黄体支持药物，分为肌内注射、阴道用药、口服等剂型[40]。①肌内注射：通常剂量为20mg/d。优点是疗效确切、价格低廉；缺点是不良反应多、过敏反应、每日注射不方便等[40]。②阴道用药：黄体酮缓释凝胶90mg/d，qd；微粒化黄体酮胶囊300~800mg/d，分3次或4次给予。阴道给予黄体酮与肌内注射黄体酮进行黄体支持的比较，临床妊娠率和流产率差异均未见统计学意义，但由于阴道给药子宫内膜首过效应，故阴道给黄体酮对子宫内膜的优化作用更佳[40]。③口服黄体酮：微粒化黄体酮胶囊，200~300mg/d，分1次或2次服用，1次口服剂量不超过200mg；地屈孕酮，20~30mg/d，分2~3次给药。优点是患者使用方便、依从性好；