急性卒中溶栓治疗

急性卒中溶栓治疗目录

01020304缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据急诊溶栓流程及rt-PA溶栓的适应症、禁忌症溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA的药代动力学机制目录

01020304缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据急诊溶栓流程及rt-PA溶栓的适应症、禁忌症溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA的药代动力学机制脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。脑卒中年发病率为185-219/10万人，估计每年有200万人新发脑卒中，每年死于脑血管病150万人，存活的脑卒中700万人。脑血管病是我国人口总死亡第二位原因，脑卒中2/3的人致死或致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120亿元人民币。临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。时间对卒中诊疗的重要性：缺血性卒中每小时丢失1亿2千万神经元、8300亿突触和447英里髓鞘.一、缺血性脑卒中的概论一、脑血栓形成的病理生理学:缺血半暗带的形成、演变和临床意义急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带（ischemicPenumbra）组成。急性脑梗死发生后，在中心坏死区的周围形成缺血半暗带。缺血半暗带内仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元。如果血流迅速恢复，损伤是可逆的，脑代谢障碍可恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。概念：闭塞动脉或静脉支配区内的脑血流（CBF）、脑灌注、脑代谢水平全部下降。经典的半暗带模型是指局部脑血流（rCBF）处于两个关键值之间的脑区域。上届值：与神经元麻痹相关联，即脑局部所接受的rCBF小于18-20mL/100（g·min），脑功能停止动作。下届值：与脑细胞死亡相关联，即脑局部的rCBF小于8-10mL/100（g·min）时，将无法存活，该区域可能会演变成梗死的核心区。保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。一、脑缺血的病理生理学：中心缺血区与缺血半暗带坏死区域核心起病后1小时低灌注区缺血与时间的关系半暗带缺血半暗带，溶栓治疗的基础起病后3小时挽救梗死组织周边存在的半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础梗死中心缺血半暗带血凝块急性缺血性脑梗死的处理－溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段治疗前治疗后缺血性卒中溶栓治疗的理由：早期恢复供血缩小梗死体积改善神经损害缩短缺血损害的时间使可逆性损害的缺血组织恢复目录

01020304缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据急诊溶栓流程及rt-PA溶栓的适应症、禁忌症溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA的药代动力学机制——溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA。*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（III类建议，证据水平C)。中国脑血管病防治指南经过严格选择的<3h的AIS,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代。二、溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA静脉溶栓研究历史回顾NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASSII(欧洲/大洋洲)ATLANTIS（美国）2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASSIII(欧洲）1996199719981999200020012002200320042006

美国FDA批准

加拿大批准

德国批准

全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHETSITS-ISTR（欧盟）上市前研究适应症先后获得欧美批准荟萃分析上市后观察时间窗的扩大rt-PA全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物0.6≈0.9mg/kg01020403美国(NINDS)02＜0.95mg/kg未见症状性出血，安全性较好；0.85mg/kg剂量组获得较大的神经症状改善；欧洲（ECASS-I/II）041.1mg/kg（最大剂量100mg）可有效改善神经功能缺损，0.9mg/kg（最大剂量90mg）剂量安全性更高，但降低有效性。中国台湾（TTT-AIS）030.9mg/kg剂量并不是我国静脉溶栓的最佳剂量。日本（J-ACT/J-ACTII）01接受0.6mg/kg组与0.9mg/kg组患者的血管再通率、临床转归和症状性颅内出血风险发生率相当。rt-PA溶栓剂量研究回顾0.6-0.9mg/kg属于90min安全剂量范围亚洲欧美美国FDA，于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA0.9mg/kg（总量≤90mg)为缺血性卒中发病3小时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案;欧盟2002年批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案;SFDA于2002年8月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案.确切的疗效与安全性使rt-PA

®获得FDA、欧盟和SFDA批准上市

rt-PA使用批准欧洲卒中协会（ESO）2008年指南发病3-4.5小时的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的（I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践;多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（III级推荐，C级证据）；卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静脉使用rtPA

（IV级推荐，GCP）；在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用（III级推荐，C级证据）目录

01020304缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据急诊溶栓流程及rt-PA溶栓的适应症、禁忌症溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA的药代动力学机制

rt-PA化学结构特征：1、与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效2、纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统3、半衰期短（4’-5’)起效快，体内无蓄积①指状结构②生长因子③Kringle结构域1④Kringle结构域2⑤蛋白酶rt-PA的作用机理：1、一种存在于血管内皮的丝氨酸蛋白酶2、有相对的血栓纤维蛋白亲和性和选择性3、静脉应用时，在循环系统中呈相对非活性状态rt-PA®

药物作用机理1.

rt-PA

®与血栓上的网状纤维蛋白结合2.rt-PA

®将纤溶酶原活化成纤溶酶3.纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解4.作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活性rt-PA对凝血系统的影响到底有多大100mg循环中纤维蛋白原纤溶酶原α-2-抗纤溶酶减少至60%减少至20%减少至35%恢复到80%以上循环中纤维蛋白原纤溶酶原4小时4小时4小时24小时rt-PA对凝血系统的影响到底有多大正常用量:

只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。药物过量：

如发生严重的出血，建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血，如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂。药物过量>100mg显著的纤维蛋白原和其他凝血因子的下降生理性再生足以补充这些因子严重的出血停药生理性再生足以补充这些因子严重的出血rt-PA的代谢

血液中100％主要经过肝脏代谢血浆清除率550~680毫升/分钟相对血浆

半衰期T1/2α＝4~5分钟20分钟后血液中10%周边室的残留量，其β半衰期约为40分钟。rt-PA——脑梗死用法与特性推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂量为90毫克），总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注(I级推荐,A级证据)。治疗应在症状发作后的3小时内开始。rt-PA的特性对中风患者的临床益处半衰期4-5min抗原性无过敏反应无代谢快，降低不良反应不产生自身抗体安全rt-PA——不良反应rt-PA临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型

：表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血

。详情请见产品说明书HII型HIII型PHII型PHI型梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应超过梗塞面积的30％的较浓密的团块样出血，有显著的占位效应不超过梗塞面积的30％的团块样出血，有轻度的占位效应rt-PA——症状性颅内出血和无症状性颅内出血ECASSI试验中的出血定义：研究显示，仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2rt-PA——症状性颅内出血和无症状性颅内出血rt-PA——不良反应处理方法如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。纤维蛋白原水平为1克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。

目录

01020304缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据急诊溶栓流程及rt-PA溶栓的适应症、禁忌症溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐rt-PA的药代动力学机制四、缺血性脑卒中的识别患者突然出现以下症状时应考虑脑卒中可能：一侧肢体（伴或不伴面部）无力或麻木一侧面部麻木或口角歪斜说话不清或理解语言困难双眼向一侧凝视一侧或双眼视力丧失或模糊眩晕伴呕吐既往少见的严重头痛、呕吐意识障碍或抽搐120/999医生“分诊”疑似卒中患者，通过FAST院前筛查量表，评估疑似卒中患者。急诊神内医生“判断”问病史查体，符合初筛标准发病时间＜6h临床考虑缺血性卒中年龄18-80岁NHISS＞1分卒中小组/院总“评估”复核病史及查体，评估是否符合溶栓转入卒中单元rt-PA静脉溶栓治疗四、缺血性脑卒中的急诊溶栓流程急诊神内医生急诊监护室可疑卒中《急性脑梗死溶栓治疗急诊绿色通道构建专家共识》危重患者监测生命体征留置静脉通道急查血常规/凝血/电解质/肾功能/血糖预约头CT血压控制在180/105mmHg发病时间4.5小时以内，rt-PA推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂量为90毫克）四、溶栓的获益与风险解析最终结局正常或接近正常改善无明显改善加重严重残疾或死亡早期病程脑出血后早期加重四、3h/3~4.5h内rt-PA静脉溶栓的适应症适应症1.有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状；2.症状出现＜3h；3.年龄≥18岁。4.患者或家属签署知情同意书。适应症1.缺血性卒中导致的神经功能缺损；2.症状出现3~4.5h；3.年龄≥18岁。4.患者或家属签署知情同意书。3h内3-4.5h~四、3h/3~4.5h内rt-PA静脉溶栓的禁忌症禁忌症1.近3个月有重大头颅外伤史或卒中史2.可疑蛛网膜下腔出血3.近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺4.既往有颅内出血5.颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤6.近期有颅内或椎管内手术7.血压升高：收缩压≥180mmHg，或舒张压≥100mmHg8.活动性内出血9.急性出血倾向，包括血小板计数低于100x109/L10.48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围上限）11.已口服抗凝剂者INR＞1.7或PT＞15s12.目前正在使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常（如APTT、INR、血小板计数、ECT；TT或恰当的Xa因子活性测定等）13.血糖＜2.7mmol/L14.CT提示多脑叶梗死（低密度影＞1/3大脑半球