《粗品肝素生产质量管理指南》

T/CBPIA0001—2022PAGET/CBPIA0001—2022PAGEI团体标准粗品肝素生产质量管理指南Guideforqualitymanagementofcrudeheparinproduction（征求意见稿）2022-**-**发布2022-**-01实施中国生化制药工业协会发布PAGE1粗品肝素生产质量管理指南1.范围本指南规定了粗品肝素生产过程及其质量管理、起始物料追溯数据的一般要求。本指南适用于粗品肝素生产质量过程符合性的判断。也适用于药品上市许可持有人（以下简称MAH）对用于低分子肝素（LMWH）产品生产的生物原料药（即活性物质）从起始物料获取、工艺中间体生产，到原料药生产等工艺链进行有效的质量控制。2.规范引用文件下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本指南。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本指南。《药品生产质量管理规范》（2010版）及其生化药品附录ICHQ7原料药GMP指南GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准GB/T19479生猪屠宰良好操作规范GB/T22637天然肠衣加工良好操作规范SN/T2905.3出口食品质量安全控制规范第3部门：肠衣国务院令第742号《生猪屠宰管理条例》GB/T1.1-2020标准化工作导则3.术语和定义下列术语和定义适用于本指南。3.1起始物料startingmaterials起始物料是指任何生物源性物质，例如：微生物、植物或动物源性器官和组织，人或动物源性细胞或液体及生物技术细胞构建。本指南是指用于生产肝素粗品的猪小肠黏膜，或成为该粗品重要结构组成部分的一种原料或工艺中间体。3.2猪小肠黏膜pooledporcineintestinalmucosa即为汇集的猪小肠黏膜，是任何肝素或猪源低分子肝素的起始物料。该起始原料可以是企业自行采集猪小肠加工的，或是以合同协议方式购自一家或多家供应商猪小肠加工而成。3.3工艺中间体processintermediates工艺中间体是指为加工活性物质的步骤中产生的物质。本指南是指其在成为粗品肝素前，需进一步的分子改变或纯化。3.4粗品肝素crudeheparinsodiumproduction本指南所指粗品肝素是成为肝素原料药前的工艺中间体，需进一步的分子改变或纯化。其存在的形式包括但不仅限于树脂结合粗品肝素、部分纯化的肝素钠/钙粗品、固体粉末粗品肝素钠/钙、液体粗品肝素钠/钙等。3.5过程控制processcontrol生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间、粗品肝素符合预定的可接受标准或规范而进行的检查和检验。3.6批batch(orlot)指经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量和特性的一定数量的原料、工艺中间体或粗品肝素成品。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分，由一个固定量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。4.一般要求4.1由于粗品肝素全球供应链的复杂性，粗品肝素企业及其供应链参与企业（以下简称企业）应当建立和维护质量管理体系并使其文件化，以保证粗品肝素安全性、有效性和质量可控性，并确保粗品肝素起始物料及生产全过程可追溯。4.2企业应当按照ICHQ7原料药GMP原则，从早期步骤到后续步骤逐渐增强，即从猪小肠黏膜进入反应过程到工艺中间体分离、纯化等后续工艺步骤GMP控制要求增加，并保证人员、厂房、设施与设备和生产过程控制符合要求。企业应当自觉接受MAH质量审核，与MAH或下游肝素原料药生产企业签定质量协议，并可根据与MAH签定的质量协议要求对其生产场地实行邓氏编码（D-U-N-S®Number）登记管理。4.3企业应当制定起始物料、辅料和包装材料质量标准和检测方法，并定期进行供应商质量审核，以保证对粗品肝素工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。4.4并非所有生产步骤或生产场地都必须严格遵守药品GMP规范。例如：多来源猪小肠黏膜采集；MAH采取足够的GMP措施确保起始物料、工艺中间体来源于不同供应商时具有适当的控制；保持起始原料、工艺中间体供应商适当的灵活性以确保粗品肝素能够持续供应。4.5粗品肝素企业应当与供应链参与企业签订质量协议或作为商业合同一部分，明确规定各自的质量管理职责，并定期进行供应商质量审核。5.质量管理与质量保证5.1企业建立质量管理体系时，应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，涵盖粗品肝素猪小肠黏膜采集、工艺中间体生产过程所有生产场地，以及工艺链关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP)，并保证所有出厂放行的产品可追溯性。企业应当对所有生产过程控制制定工艺规程和标准操作规程，并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的产品。5.2企业应当设立一个独立于生产部门的质量管理部门或指定质量管理人员，负责质量管理体系建立，履行质量保证和质量控制的职责，组织企业人员参与所有与质量有关的活动。5.3为保证质量管理体系的实施，产品实现过程中应当考虑对资源的具体要求，包括：法规要求、工艺设计与开发、企业要求或标准、物料采购、厂房设施和设备、生产过程控制、产品放行和储运条件等，以持续对生产工艺和质量进行改进。5.4质量风险管理5.4.1企业质量风险管理应当作为质量管理体系一部分。有效的质量风险管理（QRM)应当通过质量管理体系、药品GMP、质量控制、ICHQ9指导原则提供的风险管理工具等综合性方法识别和控制潜在的风险。例如：多来源猪小肠黏膜收集重点考虑物种来源及其健康的控制，包括其携带的相应病毒侵害的可能性与防范措施；肝素粗品过程控制取决于不同加工处理阶段的风险，并保证工艺链不同阶段工艺信息可追溯。5.4.2在肝素产品全生命周期内，粗品肝素应当符合满足其预定用途所要求的质量标准，企业应当基于风险利益平衡防止由于安全性、有效性、质量可控性等方面给患者造成的风险。例如：基于风险确定粗品肝素的关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP)，制定相应的粗品肝素质量标准和生产工艺，确保其生产的不同工艺中间体或粗品肝素质量能满足MAH或下游原料药企业进一步分子改变或纯化的需要；从人、机、料、环、法各方面评估各生产步骤可能出现的风险并制定过程控制措施，减少生产过程中的污染和交叉污染，防止多硫酸软骨素（OSCS）等外来物质污染。5.4.3鼓励企业建立风险管理手册或程序，对工艺质量问题、偏差或变更等基于科学知识和生产工艺经验等进行风险评估，采取的风险控制措施应当与风险级别相匹配并文件化；基于风险对生物原料药工艺链完整的生产过程涉及的所有生产步骤或生产场地进行监控。5.5质量保证质量保证是企业质量管理体系一部分，包含GMP有关要素。例如：本指南有关产品设计、研究、生产过程控制和质量检测系统等。质量保证体系应当充分文件化并可指导工艺链涉及的生产场地和岗位，以确保生产过程可控和产品质量稳定。5.5.1产品质量回顾分析。企业应当每年进行一次粗品肝素质量回顾分析并文件化，通过质量趋势分析数据确认产品现有工艺的稳定性和质量标准的适用性。产品质量回顾分析可以对以下内容进行风险回顾：（1）起始物料的质量回顾分析；（2）关键工艺控制回顾分析；（3）质量控制和质量监测结果回顾分析；（4）影响关键质量属性的所有变更回顾分析；（5）设备确认的回顾分析；（6）质量协议和委托合同的回顾分析；（7）所有显著偏差、非一致性，以及执行的预防纠正措施回顾分析；（8）质量审核和外部检查结果及预防纠正措施回顾分析；（9）质量投诉及产品召回的回顾分析；（10）生猪等动物来源、设施、饲养管理、健康监测、符合传染性动物海绵状脑病（TSE）等生物安全信息回顾分析。5.5.2变更管理（1）企业应当在质量管理体系下，参照国家药品法律法规、规范、标准和GMP建立变更控制系统，对可能影响粗品肝素、工艺中间体生产和控制的所有变更行为进行管理。例如：生产场地、厂房和设备、生产工艺、猪小肠供应屠宰点。（2）企业应当制定变更管理规程并有完整记录。对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，最终由企业质量管理部门审核批准。对可能影响肝素原料药或制剂质量的已确认的生产工艺变更等应当及时通知现有MAH。（3）鼓励企业建立变更控制系统，包括变更管理计划、风险评估、变更批准实施、变更清单及沟通交流程序等内容，评估生产工艺、生产设备、生产场地等关键变更对粗品肝素、工艺中间体稳定性、有效期或复验期影响，并有研究、验证数据充分证明变更的可行性。5.5.3偏差管理（1）企业应当在质量管理体系下，建立偏差控制系统。对产品生产操作中发生的与规程及其他质量相关要求不相符的事件进行记录和调查，并评估相关事件对粗品肝素产品质量的影响。（2）企业应当制定偏差管理规程并有完整记录。对所有影响产品质量的偏差进行评估和管理。对偏差所生产的产品经评估如放行使用等，由企业质量管理部门审核批准并及时通知现有MAH。（3）企业可以对偏差或不相符的事件处理结果在适当的时间间隔进行数据追踪和趋势分析，以利于工艺改进并采取有效的预防纠正措施。5.6质量管理文件。企业质量管理部门应该制定完善的、切实可行、便于操作和监督检查的文件体系，包括质量标准、工艺规程、操作规程以及记录等文件，所有与质量有关的文件应当由质量保证部或质量负责人审核批准。（1）与本指南有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。（2）记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。（3）每批产品应当有批记录，包括批生产记录、批检验记录和产品放行审核记录等与本批产品有关的记录。6.组织机构和人员6.1企业应当设置与产品生产质量管理相适应的组织机构，配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，并以文件形式明确规定质量、生产、物料、工程设备和储运等人员岗位职责。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求。6.2企业的关键人员至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人。6.2.1生产管理负责人主要职责（1）确保产品按照经批准的工艺规程、质量控制要求等生产、检测、贮存并有记录，以保证产品质量；（2）确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；（3）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；6.2.2质量管理负责人主要职责（1）批准工艺规程及批记录、质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理规程。（2）确保起始物料和产品放行前完成所有必要的检验并对批记录进行了审核。（3）审核和批准所有与质量有关的偏差、变更、投诉、自检、产品质量回顾分析等，确保影响产品关键因素均进行了风险控制或已采取了相应的纠正和预防措施。配合MAH完成年度报告并提供相关数据。（4）监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态。（5）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。6.3员工培训。企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，并建立培训方案或计划，培训记录应当予以保存。凡与产品生产、质量有关的所有人员（包括清洁、维护保养人员）都应当经过培训，培训的内容应当针对具体生产品种并与岗位的要求相适应。6.4员工卫生要求。所有人员都应当接受人员卫生操作规程的培训，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，最大限度地降低人员对产品生产造成污染的风险。生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用产品等非生产用物品。6.5人员健康要求。生产人员及与生产有关的管理人员应当建立职工健康档案，至少每年进行一次健康检查。凡体表有伤口、患有传染病或其他可能危及产品质量的人员，不得从事直接接触产品的生产活动。7.生产场地及设施设备7.1猪小肠等生物源性起始物料采集场所应符合《生猪屠宰管理条例》要求，根据需要配置固定或移动冷链设施设备并具有温湿度监控装置。7.2企业厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。厂址选择应考虑电源、水源及运输条件，并有经过处理的污水排放渠道和途径。7.3企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对产品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。7.4厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，并进行适当维护，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。7.5企业应当采取适当措施防止未经批准人员的进入。采取适宜措施能够有效防止蚊虫、昆虫、鼠类或其它动物进入生产区、仓储区、质量控制区。7.6生产区要求7.6.1生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料和成品。生产区的墙壁、地面、天棚应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落。必要时配备空调系统。7.6.2黏膜收集车间地面应采用不渗水、防滑、易清洗的材料，其表面应平整无裂痕、无局部积水。车间内墙面及墙裙应光滑平整，并应采用无毒、不渗水、耐冲洗的材料。车间入口处和车间内适当位置应设置与生产能力相适应的洗手、消毒、干手设施。车间入口处应设置消毒池。7.6.3车间内应设有能够满足工器具和设备清洗或消毒的区域，其操作对生产过程和产品不会造成污染。产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当采取防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁的措施。7.6.4生产区应当有适度的照明，存在目视操作区域的照明应当满足操作要求。主要生产区照明的照度值应保持在220lx以上，辅助区和走廊等区域照明的照度值应在110lx以上。照明设施应装有防护罩。7.6.5排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置和防止异味溢出的水封装置。应当尽可能避免明沟排水，黏膜收集车间不可避免时，明沟宜浅，沟底角应呈弧形，以方便清洁和消毒。7.7仓储区要求7.7.1仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。7.7.2仓储区应当有足够的空间，确保有序存放各类物料和产品。仓储区内不同质量状态物料或产品应当隔离存放，并有醒目的标识。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。7.7.3接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界气候环境影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。7.8质量控制区要求。实验室的设计应当与生产区分开，并确保其适用于预定的用途，能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。7.8设施设备7.8.1设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，与产品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，设备材质、清洗剂及润滑剂等不得与产品发生化学反应、吸附产品或向产品中释放物质，并便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒。应当制定并保存设备采购、安装的文件和记录。7.8.2应当制定设备使用、清洁、维护和维修管理操作规程并保存相应的记录。设备应当在规定的参数范围内使用。应当按照规定的操作规程清洁生产设备，包括清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法等。7.8.3应当制定设备的维护和维修管理操作规程并有相应的记录。设备的维护和维修不得影响产品质量。7.8.4生产设备及主要固定管道应当有明显的状态标识，标明设备编号、内容物（如名称、规格、批号）、管道流向；没有内容物的应当标明清洁状态。7.8.5应当建立操作规程对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。所有经校准的设备或仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。7.9生产用水至少应当采用生活饮用水，并符合GB5749《生活饮用水水质卫生规范》。加工用自来水、井水或地下水可根据当地水质特点增设水质处理措施（例如：软化装置、加氯装置）。如采用水处理系统，其产水水质应能满足产品生产及企业标准要求，水处理设备的运行不得超出其设计能力。水系统用储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。8.采购控制和物料管理8.1由于粗品肝素钠供应链广泛性和复杂性，企业应当基于质量风险管理原则进行控制。应当建立文件证明供应链的可追溯性，并签订质量协议明确供应链中各参与方质量职责，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。8.2猪小肠等采集管理要求8.2.1猪小肠应当来自经监管部门批准和企业质量管理部门审核的合规屠宰厂。供宰生猪经宰前、宰后检验检疫符合人类食用要求，并具有检疫合格证明。8.2.2企业应当制定猪小肠采集管理规程。内容至少包括采集方法及注意事项、包装要求、储存温度要求。如需在屠宰厂进行预储存，应当根据猪小肠储存期确定储存条件。8.2.3猪小肠应当采用冷链运输或其他适宜的方式。运输车应专用，不得运输反刍动物。运输前后应对冷藏车进行全面的消毒处理。8.2.4企业应制定猪小肠验收管理规程及验收标准，验收内容至少包括：供应商名称、猪小肠数量、该批猪小肠的动物检疫合格证明文件等。严禁变质、腐烂、破坏，掺杂其他动物原肠等入库储存。8.2.5企业应当根据猪小肠质量控制技术要求和生产计划确定猪小肠储存条件及期限。8.3辅料及包材管理要求。生产用辅料，例如：肠衣盐、碱性蛋白酶、氢氧化钠等应当根据物料储存条件分区放置。并按照制定的辅料及包材的质量标准经检验合格后方可用于生产。超过有效期的辅料不得用于生产。8.4供应商管理要求。企业应当制定物料供应商质量审核管理规程，必要时，应对供应商进行现场质量审核。物料供应商的审核、批准及变更应当由质量管理部门进行并建立供应商管理档案。9.粗品肝素钠生产管理9.1由于粗品肝素注册批准工艺起始物料可以来源不同供应商的猪小肠黏膜或工艺中间体。企业应当考虑使用不同来源的起始物料或工艺中间体，和/或初期生产步骤采用不同生产工艺，事先证明在相关质量属性方面，类似的粗品肝素可始终如一地获得。9.2证明粗品肝素钠相似性而进行的必要研究内容可以考虑以下因素：9.2.1根据多来源猪小肠黏膜或工艺中间体的复杂性，以确定粗品肝素的质量属性；9.2.2对通过不同生产工艺生产的不同来源的中间体进行质量对比。如果无法确定处于中间体阶段物料的关键属性，可以在生产工艺中后续阶段对其质量属性进行检测。9.2.3对于不同生产工艺的不同来源的中间体质量差别，企业应当对额外的纯化或者提取步骤、工艺条件、中间体、物料和设备等列表并进行解释。9.2.4通过不同生产工艺得到的中间体的质量是否可以接受，企业应当通过MAH对低分子肝素（LMWH）原料药进行生产工艺验证和确认，如最初的加工步骤或使用不同的中间体都可以生产质量等价性的原料药，则在低分子肝素（LMWH）原料药生产工艺中使用不同生产工艺得到的中间体就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料药质量（如产品均匀性）以及制剂产品的安全性和有效性方面研究并予以证明。9.2.5生产工艺中引入不同的中间体，应当根据稳定性数据确定工艺中间体的储存时间和条件。9.2.6当MAH低分子肝素（LMWH）原料药的病毒安全性主要或仅仅依靠针对不同来源中间体的病毒灭活或生产工艺步骤的除去能力，企业应当研究、验证粗品肝素病毒灭活工艺并进行质量控制。9.3粗品肝素生产管理应当在上述研究、验证的前提下，采取适当的GMP措施进行管理：9.3.1粗品肝素生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保产品达到规定的质量标准。9.3.2应当制定产品生产批次管理规程。生产批次划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。应当制定编制产品批号和确定生产日期的管理规程。每批产品均应当编制唯一的批号。最终销售批次的生产日期应为混合批次中最早生产批次的生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。9.3.3每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有偏差必须查明原因，确认无潜在质量风险后方可进行产品放行。9.3.4应当制定清洁操作规程确保在生产的每一阶段产品和物料均进行了有效的清洁操作。9.3.5生产期间使用的所有物料的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态。9.3.6生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。9.3.7应当建立包装操作规程，规定降低污染和交叉污染、混淆、差错风险的措施。包装前应检查现场符合包装要求：工作场所、包装设备、工器具已处于清洁或待用状态；检查包材领用正确无误。产品分装、封口后应及时贴签。包装结束后应检查：包装是否完整、标签信息是否正确。9.3.8应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。10.质量控制10.1质量控制是企业质量管理体系一部分。粗品肝素质量控制应当涵盖产品工艺链，从起始物料、工艺中间体到肝素粗品生产关键控制点制定相应的质量技术规范；例如，保证种属的可追溯性，防止不同动物脏器的混杂；工艺链过程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物负荷的过载和有害微生物污染；有效保障活性物质（肝素）不被破坏，提高产品得率。10.2粗品肝素质量控制技术要求应当根据粗品肝素关键质量属性，以及对粗品肝素工艺理解的积累和风险评估原则，制定相应质量控制策略和技术要求，确保生产批间一致性和稳定性。本指南提供的质量控制技术要求示例并不代表全部技术要求或必需要求，有关猪小肠质量控制技术要求见附录A，粗品肝素钠质量控制技术要求见附录B。企业可根据不同产品（如固体或液体粗品肝素、树脂结合粗品肝素等），以及不同工艺阶段，增减质量控制技术要求或技术要求中的项目，以及变更分析方法。所有技术要求的增减与变更均应进行风险评估，建立新的分析方法还应当进行方法学验证。10.3粗品肝素根据注册批准的工艺可以作为低分子肝素（LMWH）产品主要原料。由于粗品肝素生物源性起始物料、工艺中间体来源复杂性，粗品肝素质量控制可变性等特点，制定质量控制技术时可以考虑以下因素：10.3.1起始物料或工艺中间体可以来源于不同供应商，并可能会采用不同的生产工艺来获取分离的中间体，粗品肝素生产企业应当与低分子肝素（LMWH）产品MAH,对不同生产工艺获得的中间体或粗品肝素进行等价性评估、确定关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP)。10.3.2由于生物源性起始物料加工中间体的工艺复杂性，对其特征和质量可接受标准的判定，需要理化和生物的检测组合，包括检测体系控制、生产工艺的监测和过程控制。10.3.3企业从生物源性起始物料开始，特别是对较前期的工艺中间体生产工艺应当具有一定的灵活性，允许不同的工艺中间体或粗品肝素存在，并可以在低分子肝素（LMWH）产品生产中使用，例如：树脂结合肝素、部分纯化的肝素钠粗品或肝素钠/钙等。10.3.4MAH在低分子肝素（LMWH）产品上市许可或上市后变更时，应当对肝素活性成分完整的工艺链生产工艺及质量过程控制进行研究和评估，包括将粗品肝素有关研究和评估的信息作为LMWH产品既定条件（ECs）研究验证数据和（或）支持性信息。10.4由于粗品肝素活性成分同一性特征不仅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工艺制造的低分子肝素（LMWH）产品使用体外和/或体内免疫系统研究，并与其相关参考产品进行检测结果比较。鼓励企业与产品MAH进行粗品肝素等效性评价并建立相关检测系统。粗品肝素活性成分同一性特征描述包括以下内容：10.4.1理化特性；10.4.2肝素来源物料和解聚方式；10.4.3二糖组分、片段组成和低聚糖序列；10.4.4生物和生化检验；10.4.5体内药效动力学图谱以及高度敏感于生产条件的微小变更且能识别LMWH产品符合相关药典标准的属性差异（例如：抗-Xa活性，抗-IIa活性和抗-Xa/IIa活性）10.5企业粗品肝素检测系统文件化可以包括以下信息：10.5.1检测系统（指标、质控品等）、设备和试剂试液描述；10.5.2实验原理描述；如采用新技术应有与现检测系统检测结果比较或验证，以保证检测系统准确和稳定；10.5.3质量标准的描述和检测规程；10.5.4取样计划、程序、样品处理及检测程序；10.5.5检测结果和（或）结果转化的解释。10.5.6在肝素粗品质量未经判定并符合相关质量控制技术要求之前，不得放行使用或供应。10.6企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应，制定起始物料、工艺中间体和产品检验操作规程并保证检测数据真实性、可靠性。11.顾客管理和售后服务11.1企业应当制定产品发运管理规程，采取适宜措施保证产品质量在发运过程中不会受到影响。每批产品均应当有发运记录。发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。发运记录应当至少保存至产品有效期后一年。11.2应当建立产品追溯制度，可采用二维码等通用技术追溯每批产品的销售情况。11.3应当制定产品召回操作规程，确保不合格产品及时召回。11.4企业应当建立顾客投诉规程，规定投诉登记、评价、调查和处理程序。所有投诉都应当登记与审核。与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的日期、时间、产品批号、数量、投诉内容、投诉调查和处理等，并定期回顾分析。11.5应当建立顾客满意度系统，收集和分析来自顾客的有关产品与服务的信息反馈，致力于MAH关心的合理需求，共同持续提高肝素粗品质量及其质量控制方法。附录A：猪小肠质量标准1范围本标准适用于供粗品肝素生产用的鲜（冻）猪小肠产品。2术语和定义2.1鲜猪小肠活猪宰杀、加工后，不经过冷冻处理的小肠。2.2冻猪小肠活猪宰杀、加工后，经过速冻处理并在不高于-18℃冷冻贮藏的小肠。3技术要求3.1动物要求供粗品肝素生产用的鲜（冻）猪小肠应来自经动物卫生监督机构检疫、检验合格的活家猪。3.2感官指标感官指标应符合表1的规定。表1感官指标项目要求检测方法外观带有血色的血红色或淡血红色，表面含少量或不含脂肪，充水呈透明状，大小头齐备，无腐败发黑或局部腐败变色，无粪便残留。取适量试样（冻猪小肠需先经过合适的方法解冻），置于洁净的白色瓷盘中，在自然光下观察外观和状态，嗅其气味。气味带有猪小肠的正常腥味，无异味和腐败气味。状态具有产品应有的状态（如有韧性和拉力等）,无正常视力可见外来异物（如蚊蝇、玻璃、金属物等）。3.3理化指标理化指标应符合表2的规定。表2理化指标项目指标检验方法挥发性盐基氮（mg/100g）≤15GB5009.2283.4污染物限量猪小肠的污染物限量应符合GB2762中畜禽内脏的规定。3.5农药残留限量和兽药残留限量3.5.1农药残留量应符合GB2763的规定。3.5.2兽药残留量应符合国家有关规定和公告。3.6病原微生物不得含有人畜共患和其他国家规定不得含有的病原微生物。3.7数量清点小肠把数的数量，缺少数量不得超过所清点小肠总把数的1%。4标志、包装、运输和贮存4.1标志标识信息清晰，至少包括肉联厂名称、小肠数量、摘肠人员及日期等。4.2包装接触小肠的包装材料应符合国家食品级要求。4.3运输应采用符合冷链要求的运输工具进行运输。4.4贮存温度及时限鲜（冻）猪小肠的贮存温度与时限应按照稳定性试验的结果执行。附录B：粗品肝素钠质量标准1范围本标准适用于从猪小肠黏膜中提取得到需进一步精制纯化和加工的粗品肝素钠。2主要成分本品主要含有可延长血凝时间活性的硫酸氨基葡聚糖的钠盐。3要求与方法3.1性状本品为类白色至黄色，或略带棕褐色、略带灰色，颜色均匀的块状物、颗粒或粉末。3.2比旋度比旋度应不小于+20°（依法按中国药典2020年版四部通则0621测定）。3.3鉴别（1）取本品，照效价测定项下的方法试验，本品能够延长羊血浆的凝固时间。（2）取本品，照核磁共振波谱法（中国药典2020年版四部通则0441）测定氢谱。系统适用性要求对照品溶液应在2.04ppm、3.27ppm（双峰）、4.34ppm、5.22ppm和5.42ppm处出现主要信号峰，其化学位移值与规定值不超过±0.03ppm；2.02ppm到2.08ppm区域信号的信噪比不得低于1000。供试品溶液应在2.04ppm、3.27ppm、4.34ppm、5.22ppm和5.42ppm±0.03ppm处出现与对照品溶液一致的特征信号峰。（3）取本品，照聚合酶链式反应法（中国药典2020年版四部通则1001）或按经批准的试剂盒说明书方法测定。供试品猪基因呈阳性，反刍动物基因呈阴性。（4）本品的水溶液显钠盐的鉴别反应（中国药典2020年版四部通则0301）。3.4检查3.4.1酸碱度取本品0.10g，加水10ml溶解（依法按中国药典2020年版四部通则0631测定），pH值应为5～10。3.4.2多硫酸软骨素3.3鉴别（2）项下供试品溶液的氢谱中，在2.16±0.03ppm处不得有多硫酸软骨素甲基信号峰出现。3.4.3双糖照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。△ⅢS峰面积与△ⅠA峰面积