单基因病课件

11单基因遗传病

SingleGeneDisorder11单基因病-1单基因遗传病分子病先天性代谢病11单基因病-1

如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病（moleculardisease)先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)前言11单基因病-1第一节分子病（moleculardisease)

两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念

分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。类型：运输性蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等

11单基因病-1一、血红蛋白病

(Hemoglobin,HbDisease)

血红蛋白分子合成异常引起的疾病

包括：

异常血红蛋白

——珠蛋白肽链结构异常

珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）

——珠蛋白肽链合成速率改变分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。11单基因病-1血红蛋白分子结构（一）血红蛋白分子的结构及发育变化

功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。分子结构珠蛋白和血红素结合而成两对亚基组成的球形四聚体11单基因病-1血红蛋白分子结构

每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成珠蛋白肽链有6种：

α、β、γ、δ、ε、ζα链长141个AAβ链长146个AA11单基因病-1正常人体血红蛋白

发育阶段血红蛋白分子组成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2、ζ2Aγ2

胎儿（8周至出生）Fα2Gγ2、α2Aγ2

成人A（＞95%）α2β2、

A2（2-3.5%）α2δ2F（＜1.5%）α2Gγ2、α2Aγ2

11单基因病-1类α基因定位类α珠蛋白基因簇:16pter～p13.3每条16号染色体有2个α基因珠蛋白基因及表达特点11单基因病-1类β基因定位类β珠蛋白基因簇:11p15.5每条11号染色体有1个β基因珠蛋白基因及表达特点11单基因病-1珠蛋白基因结构分类

α珠蛋白基因簇ζ基因

α基因

β珠蛋白基因簇ε基因

γ基因

δ基因11单基因病-111单基因病-1胚胎期胚胎期胎儿期成人期第16号染色体

ζα2α1

εGγAγ

δ

βζ2ε2

ζ2Gγ2

ζ2Aγ2HbGrowerIHbPortlandHbGrowerIIHbFHbA2HbA胚胎期胎儿期α2

ε2

α2

Gγ2

α2

δ2

α2

β2

α2Aγ2

第11号染色体11单基因病-1正常血细胞形状双凹圆碟形11单基因病-1异常血红蛋白造成红细胞形状改变11单基因病-1（二）珠蛋白基因突变类型：

单个碱基替代错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）移码突变碱基缺失或插入（HbTakβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）密码子缺失和插入

组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常11单基因病-1无义突变

HbMckeesRorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸终止密码子突变

HbsealRock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸基因缺失融合突变

HbLepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链11单基因病-1异常血红蛋白的主要遗传效应：

血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白携氧能力降低。11单基因病-1（三）常见的血红蛋白病

血红蛋白病：是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。

分类：常见的异常血红蛋白地中海贫血11单基因病-1（1）镰状细胞贫血症（sicklecellanemia,HbS）

遗传学发病机制AR11单基因病-1临床表现镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血11单基因病-1镰型红细胞11单基因病-1镰型红细胞11单基因病-111单基因病-1镰红细胞贫血发病的分布11单基因病-1（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症)遗传学AD发病机制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中

His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀11单基因病-12.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）

由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。

α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia)β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia)11单基因病-1

是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。α0

地贫（α地贫1）：突变致使不能生成α珠蛋白肽链α＋地贫（α地贫2）：能生成部分α链α0

地贫（α地贫1）：一条16号染色体上缺失两个α基因表示为--α＋地贫（α地贫2）：一条16号染色体上缺失一个α基因表示为-α

11单基因病-1

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症

4个α基因全部缺失α0地贫纯合子（α0/α0

）基因型为（--/--）

γ链形成HbBart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→胎儿水肿2）血红蛋白H病

3个α基因缺失，基因型（--/-α），α0/α＋双重杂合子

α链合成过少→过剩的β链形成4聚体HbH(β4)→不稳定，易氧化→游离β链→沉附于红细胞膜上→形成Heinz小体→细胞膜损伤→溶血性贫血

3）标准型（轻型）α地中海贫血

2个α基因缺失，杂合子α0/αＡ或纯合子α＋/α＋基因型（--/αα）或基因型（-α/-α）能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状

4）静止型α地中海贫血

缺失一个α基因α＋杂合子α＋/αＡ基因型（-α/αα）

11单基因病-111单基因病-111单基因病-1血红蛋白H病（α0/α+）高氧亲和力→组织缺氧3个α缺失→β4H包涵体→溶血→贫血11单基因病-1血红蛋白H病患者血象11单基因病-1标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）静止型α地中海贫血（α+/αA）11单基因病-1α地中海贫血患者输血治疗11单基因病-1携带者与正常人婚配11单基因病-1两个携带者婚配11单基因病-1β珠蛋白生成障碍性贫血（βThalassemia）遗传学AR完全不能合成β链——β0地贫；能部分合成β链——β+地贫（约为正常的5%~30%）β地贫的分子机制点突变(常见)

缺失突变11单基因病-1（2）β地贫的临床分类及发病机制：重型β地中海贫血（β0/β0、及β0/β+）：轻型β地中海贫血（β0/βA及β+/βA）中间型β地中海贫血（β+/β+及β+/δβ+）11单基因病-1重型β地中海贫血：1.患者不能合成β链；2.α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应；3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。11单基因病-111单基因病-111单基因病-1中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+