反复呼吸道感染与免疫调节药物课件

儿童反复呼吸道感染

与免疫调节药物王晓川复旦大学附属儿科医院反复呼吸道感染与免疫调节药物SeminRespirInfect9(3):140-52，1994mortality(per10000)MortalityTrendswithPneumoniafrom1900to1990inUSA0204060801001201401601802001900191019201930194019501960197019801990青霉素磺胺抗生素更新时代公共卫生改善时代反复呼吸道感染与免疫调节药物医学“长尾理论”多发感染80%少见特殊感染20%发展中地区发达地区反复严重多种、特殊病原常规治疗效果不佳反复呼吸道感染与免疫调节药物免疫系统基本功能免疫防御免疫自稳与耐受免疫监视感染自身免疫性和过敏性疾病肿瘤反复呼吸道感染与免疫调节药物病原毒力X数量

宿主抵抗力感染=反复呼吸道感染与免疫调节药物内容反复呼吸道感染的一般问题反复呼吸道感染的免疫学基础分类的初步探讨分类的目的和对临床用药的指导反复呼吸道感染与免疫调节药物是否存在单纯的RRTIs？否定的观点：儿童时期正常现象肯定的观点：存在着的现象，并不同于正常人群反复呼吸道感染与免疫调节药物存在的问题-定义缺乏广泛权威机构的定义主要根据发病次数、症状和体征临床实验室证据较少但现象是明确的反复呼吸道感染与免疫调节药物反复呼吸道感染标准诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准年龄上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：

上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。

若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。胡仪吉.中华儿科杂志，1988;26:41反复呼吸道感染与免疫调节药物比利时反复中耳炎(>=3次/6个月或>=4次/12个月)反复上呼吸道感染(>=4次/12个月)鼻窦炎(>=2次/12个月)，临床和X光片异常>=2次X光胸片证实的肺炎，或1次难治性肺炎ClinicalandExperimentalImmunology,2007(149):295–302反复呼吸道感染与免疫调节药物意大利<3岁，每年>8次急性呼吸道感染>3岁，每年>6次急性呼吸道感染ImmunopharmacolImmunotoxicol.1993;15(4):447-59

反复呼吸道感染与免疫调节药物支气管扩张王晓川中华儿科杂志2004；42：564-567WangY,KaneganeH,WangX,etal.,JClinImmunol2008;DOI10.1007/s10875-008-9262-8反复呼吸道感染与免疫调节药物ProBPreBTNKmIgMIgDIgGIgAIgE浆细胞A.R.agammaglobulinemiam,Iga,l5,BLNKB细胞发育及相关基因BTKXLA反复呼吸道感染与免疫调节药物BTKgene/proteinstructureandmutations

identifiedbygeneanalysis71015123456891112131416171819PHTHSH3SH2Kinase13812152803776591kb1128114138197234281355525590591594598Mutationtypes:L11P,R28C,F114delX115,W588delX589,L138ins140X,I197ins207X,Q234X,W281X,I355N,R525Q,I590F,Y591S、G594E、Y598X588)WangY,KaneganeH,WangX,etal.,JClinImmunol2008反复呼吸道感染与免疫调节药物死亡反复呼吸道感染与免疫调节药物使用过的部分抗感染药物头孢唑啉哌拉西林(氧哌嗪青霉素)伊米配能－西司他丁钠(泰能)头孢硫脒头孢吡肟(马斯平)克林霉素盐酸酚苄胺(美平)酸去甲万古霉素(稳可信)氟康唑(大扶康)阿奇霉素(因培康)头孢哌酮-舒巴坦(舒普深)头孢地嗪红霉素更昔洛韦哌拉西林-三唑巴坦(特治星)两性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南-倍他米隆(克倍宁)阿莫西林-克拉维酸钾(安美汀)反复呼吸道感染与免疫调节药物41235678910111213141516171819202122XYBTKCD40LIL2RGWASSH2D1ACYBBFOXP3PTPRCLYSTNCF2RFX5LCKIGKCZAP70IL7RIL12BIGAD1TAPIFGR1NCF1IL2RAPRF1BLNKRAGATMCD3DAICDARFXAPNPIGHGMHC2TACYBAIL12RB1ELA2JAK3RFXANKCD79AADADNMT3BINTG2IFGR2IGLL1DGCRChromosomallocalizationofgenesresponsibleforprimaryimmunodeficiencydiseasesUNGCD40ARTEMISLIG4CD8AWHNIGHMIGHAIGHDCD3ECD3GLRRC8ICOSMREI1ANBS1FUCT1RECQL3vRAB27AFasFasLCASP8CASP10GFI1RAC2ACTBFPR1CTCSCEBPESBDSG6PDMPOIL23RSTAT1NEMOIKBAIRAK4CXCR4EVER1,2

MBPMASP2MEFVTNFRSF1AMVKCIAS1PSTPIP1NOD2C1qC1rC4C2C3C5C6C7C8a,bC9C11FDFPFC反复呼吸道感染与免疫调节药物反复呼吸道感染与免疫调节药物反复呼吸道感染的病因健康儿童RRTIs原发免疫缺陷HIV过敏性疾病病因不明抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断过敏表现过敏原检测家族史抗体检测病原检测基础疾病先心肾脏食道反流免疫抑制剂反复呼吸道感染与免疫调节药物目前免疫学研究的问题免疫球蛋白水平的单纯比较T细胞表型百分比的单纯比较难以说明问题反复呼吸道感染与免疫调节药物针对性免疫学研究免疫球蛋白亚类刘爽实用儿科临床杂志2002,17(4):328-329甘露糖凝集素CedzynskiM,etal.ClinExpImmunol2004;136:304-311特异性抗体(抗细菌脂多糖抗体)ClinicalandExperimentalImmunology,2007(149):295–302反复呼吸道感染与免疫调节药物科学的基础定义分类分类的目的探讨病因指导治疗反复呼吸道感染与免疫调节药物免疫系统分类与PI分类固有免疫Innate…适应免疫Adaptive…免疫分子免疫细胞体液免疫细胞免疫补体

吞噬细胞B细胞(抗体)T细胞免疫系统补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T细胞缺陷联合免疫缺陷其他免疫缺陷综合征反复呼吸道感染与免疫调节药物反复呼吸道感染的免疫学基础儿童免疫发育特点体液免疫细胞免疫免疫紊乱感染对免疫系统的影响反复呼吸道感染与免疫调节药物儿童免疫球蛋白的发育母亲IgG儿童IgG6月出生100%儿童血中IgG水平反复呼吸道感染与免疫调节药物发病年龄！出生6个月龄体液免疫固有免疫细胞免疫反复呼吸道感染与免疫调节药物儿童特异性抗体应答虽然患儿常规免疫功能检查正常，但他们对某些病原的特异性应答可能存在障碍，导致其易发生呼吸道感染BoyleRJ,etal.ClinExpImmunol.2006,146:486-92正常群体中不同个体病原特异性抗体产生和持续的时间也各不相同HelfandRF.,etal.ClinicalAndDiagnosticLaboratoryImmunology,1999,6:178–180反复呼吸道感染与免疫调节药物免疫紊乱的问题什么叫免疫紊乱？英语对应词:immunedisorder？也是一个十分含混的概念，迫切需要明确的定义三个公式：%CD3+%CD19+%CD16/56=100%CD4+CD8=CD3CD4>CD8反复呼吸道感染与免疫调节药物感染后机体常规免疫状况的变化体液免疫—Ig改变Ig增高或降低特异性抗体产生受影响细胞免疫—T细胞亚群比例发生改变CD4+/CD8+T细胞比值双阴性和双阳性T细胞反复呼吸道感染与免疫调节药物儿童接触微生物胚胎足月6月龄入托幼机构病原微生物益生菌反复呼吸道感染与免疫调节药物儿童感染增加的几个时期早产足月6月龄入托幼机构反复呼吸道感染与免疫调节药物小结6个月龄是机体体液免疫变化的重要时间点出生至6个月龄个体体液免疫作用不大，细胞免疫起重要作用感染可以造成机体免疫功能受损入托可能导致病原微生物暴露增加反复呼吸道感染与免疫调节药物基于流行病学调查和临床研究对RRTIs的初步分类反复呼吸道感染与免疫调节药物流行病学调查2004年9月至2005年8月徐汇区托幼机构分层抽样调查共2457名，年龄2-6岁，平均年龄为4.9±0.8岁，男女比例为1.17：1呼吸道感染发生频率反复呼吸道感染与免疫调节药物流行病学调查

—患病率RRTIs12.3%反复呼吸道感染与免疫调节药物流行病学调查

—发病分析一次感染后反复呼吸道感染与免疫调节药物研究背景临床中发现入托后发病高峰患儿中3/4以上入托1年以上(PRIMAKid，03’Cohort)

Vaccine2005;23(41):4906-14反复呼吸道感染与免疫调节药物临床病例研究

—研究对象时间：2005年9月到2006年12月131名患儿因反复呼吸道感染在我院免疫专科门诊初诊患儿排除过敏等疾病，纳入诊断患儿共106名其中男性65例，女性41例，男女比例为1.59:1反复呼吸道感染与免疫调节药物临床病例研究

—预防接种后起病接种后起病的患儿其IgG平均低于低限，其他起病类型的患儿IgG水平基本正常反复呼吸道感染与免疫调节药物临床病例研究

—特异性抗体HBsAb水平检测在临床上>10mIU/ml为阳性，一般认为具有保护性抗体7岁以内阳性率为80%，1.5岁以内为98.75%王建设、朱启容中国实用儿科杂志2000,15(8):461-463本研究发现HBsAb的阳性率仅为41.2%（n=68）反复呼吸道感染与免疫调节药物临床病例研究

—HBsAb水平与发病的关系一次感染后发病的患儿，其HBsAb平均值为阴性入托后发病的患儿HBsAb水平也较低（P>0.05）提示他们可能存在特异性免疫应答功能问题反复呼吸道感染与免疫调节药物RRTIs可能存在的免疫异常特异性抗体应答异常由于B细胞自身问题T细胞紊乱导致免疫功能紊乱(CD4/CD8比例；双阴性T细胞)-多见于长期反复感染者；预防接种和一次严重感染后反复呼吸道感染与免疫调节药物临床病例研究

—起病分类（n=106）反复呼吸道感染与免疫调节药物RRTIs的分类发病时间出生后6个月后入托后发病诱因预防接种后一次感染后反复呼吸道感染与免疫调节药物RRTIs分类的免疫学提示意义出生后发病—细胞免疫相关6个月后发病—体液免疫相关入托后发病—体液免疫相关预防接种后发病—细胞免疫相关一次感染后发病—细胞免疫、体液免疫相关反复呼吸道感染与免疫调节药物RRTIs使用免疫调节剂的现状临床现象是明确的机体状况是复杂的药物作用是含糊的反复呼吸道感染与免疫调节药物……

群而无分则争。

争则乱，

乱则离，

离则弱，

弱则不能胜物。

……——荀子《王制》反复呼吸道感染与免疫调节药物根据分类使用免疫调节剂的经验出生后——免疫调节性多肽6个月后——细菌溶解产物入托后——细菌溶解产物预防接种后——免疫调节性多肽,细菌溶解产物一次感染后——免疫调节性多肽，细菌溶解产物反复呼吸道感染与免疫调节药物泛福舒®随机双盲安慰剂对照研究（儿童）作者时间试验设计样本量适应症结果（BV/安慰剂）PaupeRespiratory1991--3.5mg/d,连续10天,3个月--随访3个月，共6月116RRTIs6月-19岁↘35%感染次数治疗期及其后合并用药减少良好的耐受性CollectPediatricsIntDisJ1993--3.5mg/d,连续10天,3个月--随访4.5个月，共7.5月423URTIs6-24月↘48%风险（治疗期间发作次数≥3次）良好的耐受性GomezBarretoAllergoletImmunopathol1998--3.5mg/d,连续10天,3个月--随访3个月，共6月56Sinusitis18月-9岁诱发呼吸道感染次数↓30%鼻窦炎体征改善迅速而显著↘35%抗生素使用↘24.3%其他药物良好的耐受性JaraPerezClinicaltherapeutics2000--3.5mg/d,连续10天,3个月--随访3个月，共6月200URTIs6-13岁↘52%急性上感发作次数↘68%中耳炎感染期缩短14天用药时间减少19个治疗日良好的耐受性Gutierrez/BerberChest2001--3.5mg/d,连续10天,3个月--随访3个月共12月--重复一疗程--随访3个月54URTIs1-12岁↘37%急性上感发作次数↘42%感染期↘42%抗生素疗程良好的耐受性SchaadChest2002--3.5mg/d,首月连续30天,--3.5mg/d,连