绝通过渡期和绝经后期激素补充医治临床应用指南

绝通过渡期和绝经后期激素补充医治2009绝通过渡期和绝经后期（最终一次月经以后的全数时期)激素补充医治（hormonereplacementtherapy,HRT)已经历了几十年的历程,其进展及人们对其受益和危险的熟悉及评估也经历了极为曲折的进程。由于传统上对激素类药物致癌的恐惧心理，极大地影响了中国女性HRT的临床应用,2009版指南也对此进行了相应的说明。HRT必需遵循医治规范，严格掌握适应证和禁忌证，在适宜人群中推行利用但又要避免滥用，使适龄女性在最低危险下取得最大受益。一、绝通过渡期和绝经后期管理的决策对卫生保健专业人员、绝通过渡期和绝经后期妇女进行关于绝经后期管理(包括HRT)知识的教育，应按照HRT的适应证,对有需要的妇女提供HRT的相关信息,专门是HRT能够带来的益处。在开始HRT医治前,应据其自身状况告知并分析医治的利弊。在整个医治期间，每次按期随访时，应对利用者进行HRT的受益和危险评估,以决定利用者是不是继续利用。HRT方案应个体化；当为利用者提供咨询时，涉及医治弊处时,应提供绝对数字结果而非百分比,以避免利用者出现没必要要的恐慌。二、绝通过渡期和绝经后期的健康生活方式HRT只是绝通过渡期和绝经后期管理的一个组成部份,健康的生活方式在任何时候均十分重要，应鼓励绝通过渡期和绝经后期妇女进行规律运动,以降低总的死亡率和由心血管疾病引发的死亡率。锻炼:在锻炼中应尽可能避免肌肉-关节-骨骼系统损伤,锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30min,强度达中等。健康饮食:推荐的健康饮食大体组成包括：每日进食水果和蔬菜很多于250g，全谷物纤维，每周2次鱼类食物，低脂饮食。应限制食盐摄入量（<6g/d),妇女每日饮酒量不该超过20g；中国地域广大,各地饮食适应不同也专门大,可视本地情形适当调整。其他:提倡戒烟;踊跃改良生活方式,增加社交活动和脑力活动。三、HRT的适应证、禁忌证和慎用情形(―)适应证HRT是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗办法，可有效减缓绝经相关症状，从而改善生活质量。在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT，适应证如下：绝经相关症状：潮热、盗汗、睡眠障碍、倦怠、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。泌尿生殖道萎缩相关的问题：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。低骨量及骨质疏松症：有骨质疏松症的危险因素（如低骨量)及绝经后期骨质疏松症。(二)禁忌证已知或可疑怀胎、原因不明的阴道流血、已知或可疑患有乳腺癌、已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严峻肝及肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤(禁用孕激素)等。(三)慎用情形慎用情形并非禁忌证，是能够应用HRT的,但在应用前和应用进程中,应该咨询相关专业的医师,一路肯定应用HRT的机会和方式,同时采取比常规随诊更为周密的办法,监测病情的进展。慎用情形包括:子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严峻高血压、有血栓形成偏向、胆囊疾病、瘭痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。四、HRT的初步评估对绝通过渡期和绝经后期妇女进行初步评估的目的是判断其有无适应证、禁忌证和慎用情形。病史询问：应详细询问病史，包括：症状、一般病史、妇科疾病史、家族史(尤其是乳腺癌及子宫内膜癌等恶性肿瘤史）、性生活史及绝经相关疾病的高危因素。身体检查：身高、体质量、腰围、血压、乳腺及妇科检査。按照身高、体质量计算BMI。实验室检査：血常规、空肚血糖、血脂、肝功能、肾功能、宫颈细胞学检查。辅助检査：盆腔B超了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变;乳腺B超或钼靶照相，了解乳腺情形；酌情进行骨密度测定。五、HRT的随访及管理对HRT妇女进行随访及管理的目的是评估HRT的疗效和可能出现的不良反映,并再次评估适应证、禁忌证和慎用情形。开始HRT后,可于1-3个月内复诊,以后随诊距离可为3-6个月，1年后的随诊距离可为6-12个月。若出现异样的阴道流血或其他不良反映,应随时复诊。每次复诊须仔细询问病史及其他相关问题。推荐每一年1次身体检査：包括血压、体质量、身高、乳腺及妇科检查等。推荐每一年1次辅助检查：包括盆腔B超、血糖、血脂及肝、肾功能检査，乳腺B超或钼靶照相。每3-5年测定骨密度1次。按照患者情形，可酌情调整检查频率。六、HRT的常常利用药物及其剂量HRT持续时刻：应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑医治目的和危险的前提下，利用能达到医治目标的最低有效剂量，没有必要限制HRT的期限。应用HRT应至少每一年进行1次个体化危险/受益评估,应按照评估情形决定疗程的长短，并决定是不是长期应用，在受益大于危险时,即可继续给予HRT。药物剂量：能够考虑应用较现有标准用法更低的剂量，如口服结合雌激素（其他名称：倍美力)mg/d或戊酸雌二醇片(其他名称：补佳乐）d、替勃龙(其他名称：利维爱）mg/d、经皮每日释放17β-雌二醇25ug或等量制剂。添加孕激素的原则：（1)对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生的危险，雌激素的致癌危险随剂量加大和医治时刻延长而增加；因此，该类妇女在HRT中应加用孕激素；(2)绝经后期HRT中孕激素应用的主要目的是对抗雌激素，从而保护子宮内膜。对于已经切除子宫的妇女，则没必要加用孕激素；（3)在雌激素持续用药的情形下，孕激素应持续或周期性添加，如每一个月给予孕激素不短于10-14d；(4)关于利用含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素补充医治的安全性，尚无充分资料证明。HRT用药途径及剂型：（1)口服途径：天然雌激素包括结合雌激素、戊酸雌二醇片；合成雌激素包括尼尔雌醇片（其他名称:维尼安）；推荐应用天然雌激素。天然孕激素包括：微粒化黄体酮胶丸(其他名称：琪宁,100mg/粒），黄体酮胶囊(其他名称：益马欣，50mg/粒），均为国产；合成孕激素包括：孕酮和17α羟孕酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮(其他名称：达芙通，每片10mg)，较接近天然孕激素的是醋酸甲羟孕酮（其他名称：安宫黄体2mg/片）和甲地孕酮（其他名称:妇宁片,1mg/片）。19去甲睾酮衍生物--炔诺酮(其他名称：妇康片，mg/片），因其具有轻度雄激素活性，因此，目前再也不用于HRT中。研究提示,微粒化黄体酮胶丸、黄体酮胶囊或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与其他合成孕激素相较,医治至少4年，乃至8年都不会增加乳腺癌危险,或能够降低危险。因此建议利用天然孕激素或最接近天然孕激素的孕激素。（2）非肠道途径:①经皮：雌二醇[其他名称:松奇（贴）],每曰释放17β-雌二醇50ug，每周改换1次,推荐利用1/2貼；雌二醇凝胶（每日经皮涂抹g,含17β-雌二醇mg)。②经阴道：结合雌激素软膏（入口：倍美力软膏；国产:葆丽软裔;每克软膏含结合雌激素；普罗雌烯胶囊（其他名称:更宝芬，每粒含普罗雌烯10mg)；普罗雌烯乳膏（每克乳膏含普罗雌烯10mg)；普罗雌烯阴道片（其他名称:可宝净片，每片含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg)；雌三醇乳膏(其他名称:欧维婷，每克乳膏含雌三醇1mg)。复方制剂的特点：目前，常常利用的复方制剂有两类，（1)雌、孕激素持续联合制剂——倍美罗（商品名），每盒28片，每片含结合雌激素mg和醋酸甲羟孕酮mg；(2)雌、孕激素周期序贯制剂--克龄蒙（商品名）和芬吗通（商品名）：克龄蒙由11片戊酸雌二醇(2mg/片)和10片戊酸雌二醇(2mg/片）+醋酸环丙孕酮（1mg/片）组成，芬吗通由14片17β-雌二醇(1mg/片）和14片17β-雌二醇（1mg/片）+地屈孕酮(10mg/片)组成。复方制剂的长处是服用方便。7-甲基异炔诺酮：7-甲基异炔诺酮[其他名称:替勃龙、利维爱(入口）、紫竹爱维（国产）]，片,该药是一种化合物,在体内代谢后具有雌、孕和雄3种激素的活性,因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女应用此药时没必要再加用其他孕激素。七、HRT的常常利用方式单用孕激素：周期利用,用于绝通过渡期,调整卵巢功能衰退进程中出现的月经问题。2.单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女。3.联合用药：适用于有完整子宫的妇女。（1)序贯用药:模拟生理周期,在用雌激素的基础上,每一个月加用孕激素10-14d。又分周期性和持续性，前者每周期停用雌孕激素5-7d；后者持续应用雌激素。（2)联合用药：每日均联合应用雌、孕激素，也分为周期性(每周期停用药物5-7d)和持续性(持续用药不断顿)。在序贯用药进程中，常有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻、绝经初期或愿意有月经样按期出血的妇女；持续性用药方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不肯意有月经样出血的绝经后期妇女,可是在实施初期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月之内。八、HRT的用药剂量和具体用法HRT原则上应选用最低的有效剂量。单纯雌激素补充医治:结合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片mg/d,持续应用。周期性序贯医治:周期性序贯医治多用结合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片1-2mg/d，连用21-28d,后10-14d加用醋酸甲轻孕酮4-6mg/d或地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100-300mg/d，停药2-7d后再开始新一周期。持续性序贯医治:结合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片d，不中断,每距离2周加服醋酸甲羟孕酮4-6mg/d或地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100-300mg/dx2周。持续性联合用药：（1)持续应用倍美罗；(2)结合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片，同时加用醋酸甲羟孕酮1-3mg/d或地屈孕酮5mg/d或微粒化黄体酮胶丸100mg/d；(3)持续应用替勃龙，剂量为。绝通过渡期HRT的特点及用药剂量:绝通过渡期是指开始出现卵巢功能衰退的表现到最后一次月经的一段时刻，此期妇女易出现月经紊乱。绝通过渡期第一缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。绝通过渡期的HRT以孕激素补充为主，可周期性利用，每一个月用药10-14d。如微粒化黄体酮胶丸200-300mg/d、地屈孕酮10-20mg/d或醋酸甲羟孕酮4-6mg/d；若是绝经相关症状仍不能减缓，可按照患者雌激素缺乏症状的严峻程度和补充雌激素后的反映，在补充孕激素的基础上酌情个体化添加最低有效剂量的雌激素，一般用雌、孕激素周期序贯方案；若是有避孕需求，且无禁忌证,也可采用低剂量复方口服避孕药。对绝通过渡期月经紊乱，专门是单用孕激素不能专门好控制周期的妇女，要注意子宫内膜病变的可能。非激素制剂的应用：对于不肯意同意HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来医治绝经症状。（1)植物类药物:黑升麻异丙醇萃取物[其他名称：莉芙敏(入口）]、升麻乙醇萃取物[其他名称:希明亭（国产）],国内外研究表明,此类药物对于绝经相关症状的减缓安全有效。（2)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRI)、可乐定(clonidine)、加巴喷丁（gabapentin)等辅助和替代药物。现有的资料表明,这些医治对减缓绝经相关症状有必然效果，但其效果和副作用与HRT不同。因此,对于长期利用上述医治方式的安全性和疗效有待迸一步研究。九、局部雌激素的应用绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等泌尿生殖道萎缩的症状十分常见，12%-15%的50岁以上妇女有上述症状。阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的症状。局部用药适应证：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药；对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部医治后引发的症状性阴道萎缩和阴道狭小者，推荐阴道局部用药；对于非激素依赖性肿瘤妇女的阴道萎缩，医治同无肿瘤史者。对于有激素依赖性肿瘤史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择。局部用药方式：阴道用药，每日1次，持续利用2周症状减缓后,改成每周用药2-3次。局部用药注意事项：现有证据表明，短时刻(3个月内）局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素——结合雌激素软膏（活性成份：g)和雌三醇乳膏(活性成份：1mg/g)医治泌尿生殖道萎缩时,通常不需要加用孕激素，但尚无资料提示长期（>1年）局部应用的全身安全性。目前，尚无充沛的研究结果推荐局部利用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方式，因此，长期利用者，应监测子宫内膜，按照检测情形决定是不是按期应用孕激素。对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或用药中出现冲破性阴道流血症状时，需要在紧密监护下加用孕激素。十、需要关注的几个问题1.心血管系统疾病:绝经对心血管系统疾病的发生具有负面影响，包括脂肪散布从女性型向男性型转变，糖耐量降低,血脂异样,血压升高,交感神经系统紧张,血管内皮功能障碍及血管炎性反映等。与男性相较,女性的动脉压升高和糖尿病是发生心血管疾病的重要危险因素，而且女性冠心病的症状常不典型,发生心肌梗身后预后更差。心血管系统疾病的一级预防办法包括：戒烟酒、控制饮食、减轻体重、降低血压、控制血糖及血脂。不推荐仅为预防心血管疾病而进行HRT；对巳患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年妇女，在开始HRT的第1年中，冠状动脉事件增加，被称为“初期危害”，因此,HRT不该用于心血管系统疾病的二级预防。还有证据表明，对年龄<60岁且无心血管系统疾病的近期绝经（时刻窗)妇女开始HRT不会引发初期危害，并能够降低心血管系统疾病的发生率和死亡率，但对于年龄达60岁的妇女是不是继续HRT则需按照整体的危险/获益分析决定。单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素如地屈孕酮、屈螺酮等。对有静脉血栓栓塞史的妇女进行HRT时，勿口服用药，应选择经皮途径的HRT,有潜在或已证明有静脉血栓栓塞和卒中危险因素的妇女,在进行HRT前应进行个体化咨询。2.乳腺癌:雌激素和(或)孕激素补充医治达3-5年不会显著增加患者终生发生乳腺癌的风险。但按照目前的证据，乳腺癌仍然是HRT的禁忌证。3.骨质疏松：预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是HRT的指征。对于有骨质疏松症相关骨折危险的、60岁以下的绝经后期妇女，可推荐HRT；对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐利用HRT；对于那些已经持续应用HRT的妇女,需要按照个体考虑其给药方式和剂量，并与其他已确认的疗法衡量；采用HRT防治骨质疏松症应选用最低的有效剂量,经皮比口服给药方式副作用小；停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存在骨折危险的妇女应该同意其他已经证明有效的、具有骨保护作用的药物医治。4.泌尿系统:在绝