药物的排泄（生物药剂学与药物动力学课件）

排泄：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程。代谢排泄消除人体排泄途径女性可经乳汁排出皮肤汗液排出肾排泄胆汁排泄肺呼气排出排泄维持时间毒副作用药效案例：患者，女，73岁。因“反复心悸、胸闷1年，活动后气促1个月”入院。既往有高血压病史。入院查体：神清，心率110次/分，心率不齐。辅助检查：肝功能正常，血肌酐（creatinine）220umol·L-1（正常值：70~106umol·L-1）；心电图显示心房纤颤。入院诊断为：（1）心房纤颤；（2）慢性肾功能不全。入院后给予口服地高辛（digoxin）0.25mg·d-1、呋塞米（furosemide）60mg·d-1、螺内酯（apironolactone）120mg·d-1，心悸气促稍好转。但3日后，患者出现心悸气促加快，恶心呕吐，频发室性早搏。查血肌酐264umol·L-1，地高辛血药浓度大于3ug·L-1（有效治疗浓度范围：0.8~2.0ug·L-1），疑为洋地黄中毒，即停用地高辛，加用苯妥英钠，维持其他治疗不变。2日后复查地高辛血药浓度为2.08ug·L-1，血肌酐亦下降为118ug·L-1，心悸气促好转。7日后地高辛血药浓度为0.98ug·L-1，患者心力不全症状好转，室性早搏消失，血肌酐下降为117umol·L-1。2周后，给予口服地高辛0.0625mg·d-1，螺内酯40mg·d-1，心悸气促消失，治愈出院。问题：1.导致患者洋地黄中毒的主要原因是什么？2.肾功能不全患者在应用主要经肾脏排泄的药物时应如何制定给药方案？分析：1.导致患者洋地黄中毒的主要原因是地高辛与利尿剂的相互作用，呋塞米产生低血钾作用，增加了心肌对地高辛的敏感性，同时使地高辛的肾排泄减少，螺内酯也抑制地高辛的肾排泄，地高辛排泄减少后，血药浓度增大，而患者还是慢性肾功能不全，地高辛排泄越少，血药浓度高达3ug·L-1，导致中毒。

分析：

2.肾功能不全患者在应用主要经肾脏排泄的药物时应根据肾清除减少，半衰期延长，减小给药剂量，延长给药间隔，调整给药方案。患者，男，56岁，1年来经常腰腿酸痛，关节红肿，时有头晕、耳鸣。3天前头痛、头晕、耳鸣加重，伴眩晕及行走不能，感觉呼吸急促，视物模糊，休息3天未见缓解来院就医。既往患风湿性关节炎，常服复方乙酰水杨酸片。近1个月来，日用量在20片以上。体格检查：体温36.1℃，心率78次/分，呼吸22次/分，血压115/70mmHg。心电图示：肺型P波。诊断为水杨酸中毒，风湿性关节炎。停用复方乙酰水杨酸片，静脉滴注碳酸氢钠治疗12.5g·d-1，g，口服布洛芬（ibuprofen）及吲哚美辛（indomethacin），治疗3日后症状明显减轻。神态清、头晕减轻、耳鸣消失、视物清。7日后治愈出院，无头晕。问题：1.患者3天来头痛、耳鸣，伴眩晕及行走不能，视物模糊属于什么反应？产生这种反应的原因是什么？2.停用复方乙酰水杨酸片，静脉滴注碳酸轻钠的意义是什么？产生救治作用的机制是什么？分析：1.患者3天来头痛、耳鸣，伴眩晕及行走不能，视物模糊属于什么反应？产生这种反应的原因是什么？

属于水杨酸中毒反应。乙酰水杨酸会经过肠肝循环，

即在肝脏分泌入胆汁后，排入肠道，后又被肠道吸收进入肝脏，使其血药浓度升高，致使发生不良反应。2.停用复方乙酰水杨酸片，静脉滴注碳酸轻钠的意义是什么？产生救治作用的机制是什么？

静脉滴注碳酸轻钠的意义是：碱化尿液。产生救治作用的机制是：使酸性的乙酰水杨酸转化为离子型不被重吸收，从而加速药物的肾脏排泄。患者，男，51岁，因恶心、呕吐、紧张性头痛、神经行为障碍2d来院就医。既往患“风湿性关节炎”服用吲哚美辛25mg，每日3次，近1周来关节疼痛加剧，于当地医院检查，血尿酸增高，诊断为“痛风”。在原吲哚美辛基础上，加服丙磺舒0.5g，每日2次。用药5d后，逐渐出现恶心、呕吐、紧张性头痛伴精神行为异常，近2日加重。查体：痛苦面容，精神行为异常；肝脏可触及，约肋下3cm，质地较硬；双侧足弓、踝关节、膝关节肿胀，有明显触痛；谷丙转氨酶120U、谷草转氨酶152U，血清尿酸盐（urate）含量0.61mmol·L-1。临床诊断：吲哚美辛过量中毒，痛风，肝硬化。停用丙磺舒和吲哚美辛，给予口服秋水仙碱（colchicine）1mg·2h-1。1日后，紧张性头痛和精神症状缓解，3日后关节疼痛缓解，1周后出院。问题：1.患者近2日来恶心、呕吐、紧张性头痛伴精神行为异常等症状的原因是什么？2.为什么在服用丙磺舒之后逐渐产生这些症状？产生的机制是什么？

1.分析患者出现这些症状的原因是吲哚美辛在体内的含量过高，导致产生的毒副作用。2.分析产生的机制是因为吲哚美辛是有机酸类药物，主要经肾小管主动分泌排泄。有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，需要载体，有饱和性。而丙磺舒与载体的亲和力较大，竞争抑制有机酸的肾小管分泌。因此同时服用后会使吲哚美辛的肾排泄降低，导致其在体内蓄积中毒。药物肾排泄：药物经肾排出体外的过程许多药物的主要消除途径水溶性药物分子量小的药物（＜300）肝代谢慢药物肾的结构和生理基本单位肾单位肾小管肾小体肾小球肾小囊生理作用：尿的形成肾小球的滤过肾小管的重吸收和分泌药物肾排泄包含：游离药物与血浆经肾小球过滤有机酸肾小管主动分泌有机碱肾小管主动分泌脂溶性药物肾小管重吸收药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收药物肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大(6~10nm)，除红白细胞血小板蛋白质外，一般物质均可无选择性地滤过。游离型药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高。药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。药物肾小管分泌近曲小管中分别具备阴离子和阳离子输送系统。有机弱酸性药物阴离子分泌机制有机弱碱性药物阳离子分泌机制药物肾小管分泌主动转运过程，具有逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象等主动转运特征。阴离子转运系统：有机弱酸共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等，会发生竞争性抑制。丙磺舒竞争性抑制青霉素的肾小管分泌。阳离子转运系统：有机胺类化合物共同的肾分泌排泄机制，如吗啡、烟酰胺等。药物肾小管重吸收指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分地或全部地转运到血液的过程。过程药物肾小管重吸收肾小管重吸收方式主动重吸收被动重吸收对象为身体必需的维生素、电解质、糖、氨基酸。具有饱和性对象主要为水、大部分Cl-、尿素。物质顺电位梯度、浓度梯度、电化学梯度，从肾小管腔转运到小管外组织间隙液的过程，无需消耗能量。药物的重吸收主要是被动过程。影响药物被动重吸收的因素药物的脂溶性尿液pH尿量药物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。尿液pH尿液pH影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。主要影响弱酸、弱碱药物的排泄通常尿液pH接近6.3，可在一定范围内变化依据Henderson-Hasselbalch方程

弱酸性药物:pKa–pH=lg(Cu/Ci)

弱碱性药物:pKa–pH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度尿液pHpKa≤2的弱酸，完全解离，不被重吸收，肾清除率较高且对尿pH变化不敏感；pKa＞8的弱酸，基本不解离，肾清除率较低且对尿液pH变化不敏感；3＜pKa＜7.5的非极性酸，肾清除率随pH升高而增加。弱酸性药物碱化尿液加速排泄尿液pHpKa≥12的强碱性药物，完全解离，不被重吸收，肾清除率较高且对尿pH变换不敏感；pKa≤6.0的弱碱性非极性药物，非解离部分通透能力强，尿液任何pH均可重吸收；6＜pKa＜12的非极性碱，重吸收pH升高而增加，肾清除率随pH升高而减少。弱碱性药物酸化尿液加速排泄例：pH对磺胺类清除的影响很显著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。尿量尿量增加时，药物浓度下降，重吸收量减少。尿量减少时，药物浓度增加，重吸收量增加。生物因素血流量肾血流量增加，肾小球滤过和肾小管主动分泌的药物排泄量增大肾血流量增加，肾小管被动重吸收的药物增加，排泄减少剂型因素其他年龄幼儿和老年人肾功能低于成年人，肾清除少性别男性肾清除能力高于女性生理病理肾脏疾病，排泄降低；肝脏疾病，肾代偿性排泄血浆蛋白结合结合型不能从肾小球滤过剂型因素理化性质分子量＜300，肾排泄300-500，肾，胆汁都排泄脂溶性脂溶性大重吸收多，排泄少解离度解离度增加，重吸收减少，排泄增加剂型因素剂型和制剂剂型剂型不同，排泄不同制剂辅料利尿或减尿，排泄不同剂型因素药物相互作用竞争血浆蛋白结合影响药物的肾小球滤过影响药物在肾小管的主动分泌药物竞争性结合重吸收位点尿液的pH或尿量变化导致解离型药物排泄量的变化案例：患者，女，42岁，因尿毒症引起左心衰，服用洋地黄毒苷（digitoxin）0.1mg·d-1,1周后患者出现恶心、呕吐，全身乏力，失眠。入院诊断为洋地黄中毒。立即停药，进行血液透析，于第二天测得洋地黄毒苷血清浓度为3.2mg·ml-1，第三天仍为3.11mg·ml-1，患者中毒症状明显减轻。问题：1.该患者洋地黄毒苷中毒原因是什么？为何经透析治疗后，血清洋地黄毒苷浓度仍保持较高水平？2.应用考来烯胺后，血清洋地黄毒苷浓度迅速降低的原因是什么？分析：1.该患者洋地黄毒苷中毒原因是什么？为何经透析治疗后，血清洋地黄毒苷浓度仍保持较高水平？洋地黄毒苷与心肌细胞有特殊亲和力，代谢慢，连续应用产生蓄积中毒。洋地黄毒苷的血浆蛋白结合率高达91%，药物-蛋白结合物不能透过半透膜，所以经过透析治疗后，血清洋地黄毒苷浓度仍保持较高水平。洋地黄存在肝肠循环，即洋地黄在肝脏分泌入胆汁后，排入肠道，后又被肠道吸收进入肝脏，使其血药浓度升高，导致中毒。洋地黄毒苷主要是在经胆汁排泄，少部分经肾排泄，因此经透析治疗后，血清洋地黄毒苷浓度仍保持较高水平。分析：2.应用考来烯胺后，血清洋地黄毒苷浓度迅速降低的原因是什么？

考来烯胺可与肠道内洋地黄毒苷的活性代谢物结合，阻断其肝肠循环，阻止其重吸收并促进消除，使血清洋地黄毒苷浓度迅速降低。药物胆汁排泄：药物通过门静脉或肝动脉进入肝脏血液循环，经肝细胞的血管侧膜摄取进入肝细胞内，在肝细胞内药物经过氧化、还原、水解和结合等代谢反应后，其最终产物经肝细胞的胆管侧膜排泄入胆汁，最后经胆汁排入肠道。肾外排泄的最主要途径能主动分泌分子量＞300极性药物高胆汁清除药物特点胆汁排泄被动转运模孔滤过：小分子药物单纯扩散主动转运肝细胞转运系统：①有机酸②有机碱③中性物④胆酸及盐⑤重金属主动转运特征多数药物胆汁排泄机制肠肝循环：在小肠上皮细胞吸收的药物，在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合后的代谢产物，从胆汁排出，先储存在胆囊中，然后释放进入十二指肠，在肠道中被菌丛或酶水解成原形药物，又重新被吸收，经门静脉返回肝脏的现象。

肠肝循环肠肝循环影响肠肝循环的因素肝内生物转化作用胆小管内的重吸收肠道内吸收肠壁P-糖蛋白数量肠壁代谢作用药物性质影响肠肝循环的因素肠肝循环某些药物经肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象。双峰现象具有延长作用时间，延长药效学的作用。双峰现象肠肝循环的意义肠肝循环延缓排泄，药效延长，可能造成药物蓄积，引起中毒反应。应适当延长给药间隔，防止药物过量合并用药时，注意减弱药效或药效过强可将胆酸和药物连接制备前体药物生