药化教案镇静催眠

镇静催眠药、抗精神病药、抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均作用于中枢神经系统并产生广泛的抑制作用。它们之间没有明确的界限，其中镇静药可以缓解病人的紧张、烦躁等精神过度兴奋时的症状；催眠药可使失眠患者获得近似生理性的睡眠；抗癫痫药可以抑制惊厥，用于预防癫痫的发作；抗精神失常药可在不影响人的意识的条件下缓解精神病患者的紧张、躁动、焦虑、忧郁和消除幻觉等症状。上述药物随剂量由小到大可依次产生镇静、催眠、抗惊厥或麻醉作用，过量则麻痹延髓，引起呼吸抑制、循环衰竭而死亡。故镇静催眠药、抗癫痫病药及抗精神失常药之间既有区别，又有内在的联系，临床应用时应根据病情严格控制用药剂量。第一节镇静催眠药概述本类药物属中枢神经系统抑制药物，随着抑制程度不同产生镇静、催眠的作用，一般小剂量时可产生镇静作用，使患者安静，同时保持清醒的精神活动和自如的运动机能，中等剂量时引起催眠，大剂量时可产生深度抑制。结构类型分为三类：巴比妥类、苯二氮卓类和其它类。巴比妥类药物1、巴比妥类药物的通式巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物，丙二酰脲即巴比妥酸，本身几乎无生理活性当C—5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性，通式如下。巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢和作用时间的长短取决于药物的理化性质，是与药物的酸性离解常数、脂溶性及体内代谢过程有关。不同的取代基作用时间及起效快慢不同，如苯巴比妥属长效类，作用时间可维持6～8h，戊巴比妥及异戊巴比妥属中效类(4～6h)，司可巴比妥属短效类(2～3h)，硫喷妥钠属超短效类(少于1h)。5位取代基的生物氧化是该类药物最重要的代谢途径，取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，作用时间较长，当有烯烃取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。巴比妥类药物的通式2、巴比妥类药物的通性物理性质白色结晶或结晶性粉末；加热多能升华；游离巴比妥在空气中稳定；游离巴比妥不溶于水，易溶于有机溶剂；含硫巴比妥有不适臭味。化学性质a、本类药物可互变异构形成烯醇型，其溶液均显弱酸性，与碱金属氢氧化物形成水溶性的盐类。可利用此性质，用标准碱液直接滴定法测定本类药物的含量。b、本类药物的酸性比碳酸弱，因此其钠盐水溶液不稳定，易与空气中的二氧化碳作用而析出药物沉淀；且它们的钠盐水溶液呈碱性并具有水解性，钠盐在吸湿的情况下也能被水解成无效产物。故一般制成粉针剂使用。c、巴比妥类药物因具丙二酰脲结构，能与重金属盐形成有色或不溶性的络合物。如与吡啶硫酸铜试剂作用显紫堇色。含硫巴比妥与吡啶-硫酸铜试剂反应显绿色(乙内酰脲显蓝色，氨墓甲酸酯类无色)。d、巴比妥类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时可生成不溶性的二银盐，故本类药物可利用此性质，采用银量法测定含量。3、巴比妥类药物的构效关系(1)分子中5位上应有两个取代基。巴比妥酸和5—单取代衍生物在生理pH条件下，99％以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。而5，5—双取代衍生物的酸性比巴比妥酸低得多，在生理p甘条件下不易解离，以分子形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。(2)5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好，使药物有适当的脂溶性，若总碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用。(3)5位上的取代基可以是直链烷烃、支链烷烃、芳烃或烯烃。如为支链烷烃或烯烃，在体内易被氧化代谢；作用时间短。如为直链烷烃或芳烃；则在体内不易被氧化代谢，大多以原药排泄，因而作用时间长。(4)在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如海索比妥的pKa为8.4，在生理pH条件下，约有90％未解离，因此起效快、作用时间短。(5)将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。如硫喷妥钠为超短时催眠药，临床上多用作静脉麻醉药。4、巴比妥类药物的合成通法5、巴比妥类典型药物结构、化学名、性质及应用。苯巴比妥化学名为5-乙基—5-苯基—2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮，又名鲁米那(Luminal)。性状：本晶为白色有光泽的结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，mpl74．5—17813。在空气中较稳定，难溶于水，能溶于乙醇、乙醚，在氯仿中略溶。理化性质：（符合巴比妥类药物的通性）1、本品具有弱酸性，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，生成苯巴比妥钠。苯巴比妥钠为白色结晶性颗粒或结晶性粉末，易溶于水，其水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的，可析出苯巴比妥沉淀。2、本品钠盐水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂。3、本品为丙二酰脲衍生物，显丙二酰脲类药物的鉴别反应，如与吡啶和硫酸铜作用生成紫红色络合物；和硝酸银或硝酸汞试液作用生成白色沉淀，可溶于过量的试液和氨试液中。4、本品加甲醛试液，煮沸，再缓缓加入硫酸，分两层，接界面显玫瑰红色。5、与亚硝酸钠-硫酸试剂反应，生成亚硝基苯衍生物。（含芳环）。用途：本品临床上用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。异戊巴比妥性状：白色结晶性粉末，易溶于乙醇和乙醚，溶于氯仿，几乎不溶于水，具有弱酸性。结构特点：5位取代基是乙基和异丁基（含有支链），是短效的镇静催眠药。理化性质：符合巴比妥类药物的通性用途：用于镇静、催眠、抗惊厥二、苯二氮卓类1、概述传统的镇静催眠药（如巴比妥类等）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但60年代开始应用的苯二氮类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。苯二氮蕈类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。(1)氯氮卓(ChlordiMepoxide)于60年代初首先用于临床，对之进行结构改造制得活性较强的地西泮安定)，为目前临床上常用药物。(2)在对地西泮的代谢研究中，发现其代谢产物奥沙西泮(去甲羟安定)和替马西泮(Tema2epam，羟安定)具有很好的镇静催眠活性，而且毒副作用较小，从而开发为临床上使用的药物。(3)对地西泮进行结构改进，合成许多同型物和类似物，得到一系列临床用药，如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮等。(4)在苯二氮革环1，2位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加。如艾司唑仑(Estazolam)、阿普唑仑和三唑仑等，已成为临床常用的有效的镇静、催眠和抗焦虑药。2、苯二氮草类药物的理化通性苯二氮革类药物为白色或类白色结晶性粉末，一般条件下，七元的亚胺内酰胺环比较稳定，但遇酸或碱液受热易水解。水解可按两种开环方式进行，一种是在1，2位间开环，另一种是在4，5位间开环，4，5位开环为可逆性水解。该类药物口服后在胃酸的作用下，主要发生4，5位间开环水解，尤其当在7位和1，2位有强的吸电子基团(如一NQ或三唑环等)存在时，水解反应几乎是在4，5位上进行，而4，5位开环为可逆性水解，当开环化合物进入碱性的肠道时又闭环成原药，因此4，5位间开环不影响药物的生物利用度。硝西泮、阿普唑仑、三唑仑等药物的作用之所以强，可能与此有关。3、典型药物的结构，化学名，理化性质用途。安定化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮-2-酮别名：安定，苯甲二氮卓性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，mpl30—134℃。微溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿及丙酮，略微溶于乙醚，在空气中稳定。理化性质：1、一般情况下较稳定。本品具有酰胺及烯胺（希夫氏碱）结构，遇酸或碱液加热的条件下易水解生成2-甲氨基—5—氯—二苯酮和甘氨酸。（口服本品在胃酸作用下，水解基本在4，5位开环，4，5位开环物进入肠道后，由于PH值的生高，又闭环成原药，故口服不影响生物利用度。）2、本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀，放置后颜色变深。（可解释为生物碱的显色反应，因结构中有N，且在环上）用途：治疗焦虑症、失眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥。奥沙西泮(去甲羟安定)化学名：7-氯-1，3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮别名：舒宁，去甲羟安定性状：白色至淡黄色结晶性粉末，溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于水.理化性质：在酸、碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，乙醛酸和氨，前者由于含有芳伯氨基，经重氮化后与β-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物。利用地西泮和奥沙西泮的水解产物不同，可以利用水解产物能否发生重氮化偶合反应的方法鉴别两药。用途：用于治疗焦虑、紧张、失眠、头晕及部分神经官能症艾司唑仑（舒乐安定）化学名：8-氯-6-苯基-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂性状：白色结晶性粉末，易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇。结构特点及作用特点：在苯二氮卓环1，2位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加（作用是安定的2-4倍）且作用时间明显延长。用途：镇静催眠、抗焦虑药、抗癫痫。阿普唑仑化学名：1-甲基-6-苯基-8-氯-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂性状：白色粉末，难溶于水，易溶于甲醇、乙醇。结构特点及作用特点：在苯二氮卓环1，2位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加（作用是安定的20-30倍）且作用时间明显延长。用途：适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等三、其它类1、氨基甲酸酯类甲丙氨酯化学名：2—甲基—2—丙基—1，3—丙二醇二氨基甲酸酯别名：安宁，眠尔通。性状：本品为白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。在乙醇或丙酮中易溶，在乙醚中略溶，在水中微溶。mp．103～107。理化性质：本品性质不稳定，在稀酸或稀碱中加热时易水解，分别产生二氧化碳或氨及油状的2—甲基—2—丙基—1，3—丙二醇。本品加醋酐及硫酸少许，振摇使溶解，室温放置30min后，在振摇下将其加入适量的水中，析出双乙酰胺衍生物，mp．127~3。用途：本品属于氨基甲酸酯类抗焦虑药，为弱安定药。具有中枢性肌肉松弛作用和安定作用。临床上主要用于神经官能症的紧张、焦虑、失眠。本晶较安全，但久用可能产生一定成瘾性和耐受性。2、水合氯醛水合氯醛（chloralhydrate）口服易吸收，用於催眠，约15分钟起效，维持6～8小时。此药不缩短快动眼睡眠的时间，停药时也无代偿性快动眼睡眠时间延长。对胃有刺激性，须稀释后口服。久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。3、哌啶乙酮类4、喹唑酮衍生物联合国麻醉药品委员会第44届会议通过决议，决定将4-MTA(化学名：4-甲基硫安非他明)，2C-B(化学名：4-溴-2，5-二甲基苯乙胺)，GHB(化学品：γ-羟基丁酸)和唑吡坦(国际非专利通用名)列入精神药物管制。（2004年4月）唑吡坦是新一代非苯二氮类催眠药，选择性拮抗γ－氨基丁酸Ａ（ＧＡＢＡ－Ａ）复合受体，催眠作用强。多项研究证实该类药物至少与现在普遍应用的苯并二氮类催眠药一样有效，并有更好的安全性和耐受性。唑吡坦能够帮助失眠患者恢复正常睡眠结构，特别是在老年人中应用，因其残余效应小，引发反跳性失眠的倾向更小，因此更安全。（JIntMedRes2001;29(3):163-177）

第二节抗癫痫药癫痫为多种原因所致之大脑功能紊乱，即阵发性的暂时性大脑功能失调综合症。一般认为是由于不同病因引起的脑灰质神经元群过度放电的结果。可分为四类：1.大发作2.小发作3.精神运动性发作（阵发性精神失常）4.局限性发作（不影响意识，只表现为局部肢体运动或感觉障碍）。一、概述最早溴化物用于治疗癫痛，但很快被苯巴比妥所取代。通过对苯巴比妥的结构进行改造，发现了若干类型的抗癫痫药物：1、乙内酰脲类：苯妥英钠2、恶唑烷酮类：三甲双酮3、丁二酰亚胺类：乙琥胺苯妥英钠属于乙内酰脲类，是有效的抗癫痫药物之一。经电子等排，得恶唑烷酮类及丁二酰亚胺类。电子等排体——外层电子数相同的原子或原子团（价数相同）来代替有生物活性物质中的原子或原子团，使这些新物资仍具有与原物质相似的生物活性或成为原物质的拮抗剂。除上述药物外，后来发现二苯并氮杂草类药物如卡马西平(Carbamazepine)和奥卡西平(Oxcarbazepine)及脂肪羧酸类的丙戊酸钠(Sodiumvalproate)及丙戊酰胺(Valpro—mide)具有较好的抗癫痫作用。药物分类巴比妥类：苯巴比妥乙内酰脲类：苯妥英钠恶唑烷酮类：三甲双酮丁二酰亚胺类：乙琥胺其它类：卡马西平三、典型药物结构、化学名、性质及应用苯妥英钠（大伦丁钠）化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐性状：白色粉末，微有吸湿性，可溶于水和乙醇。苯妥英几乎不溶于水，可溶于乙醇，理化性质：1、苯妥英具有弱酸性，可溶于氧化钠溶液中生成苯妥英钠。水溶液呈碱性反应，露置空气中吸收CO2而析出游离的苯妥英，呈现浑浊。苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。2、本品水溶液加酸酸化后，析出游离的苯妥英。游离的苯妥英加氨试液。形成氨盐溶解，再加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。3、本品与吡啶硫酸铜试液作用，生成董色络盐。4、本品水溶液与二氯化汞反应生成白色沉淀，此沉淀不溶于氨试液。用途：治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效，也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。卡马西平化学名：5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺性状：白色的结晶性粉末，几乎不溶于水，在乙醇、丙酮中溶解，易溶于氯仿。用作抗癫痫药，对大发作和综合性局灶性发作有效，还具有抗外周神经痛作用。理化性质：卡马西平是由两个苯环与氮杂草环并合而成的三环类化台物。二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。马西平用硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应。用途：平临床用作抗癫痫药，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作。本品口服后从胃肠道吸收，由于水溶性差，故吸收较慢且不规则。丙戊酸钠（地巴京）化学名：2-丙基戊酸钠性状：白色结晶性粉末，易溶于水、甲醇，对酸、碱、热、光较稳定，具有极强的吸湿性。用途：是广谱高效抗癫痫药，用于治疗儿童的失神性发作和大发作，对各型小发作效果更好、毒性较低。苯巴比妥和朴米酮扑米酮（primidone,扑痫酮）在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾认为此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础。但有报道认为扑米酮本身的抗癫痫机制更像苯妥英钠，具有独立的抗癫痫作用。扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。第三节抗精神失常药精神失常是多种因素（包括遗传因素）引起的以精神障碍为特征的疾病，其中最常见的为精神分裂症，还有躁狂和抑郁症。对精神失常有治疗作用的药物称抗精神失常药，根据其作用特点和临床应用可分为三类：抗精神病药或称抗精神分裂症药：主要用于各种精神分裂症（吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类、苯酰胺类及二苯并氮杂卓类）；②抗焦虑药：主要用于消除神经官能症的焦虑状态及改善睡眠；③抗抑郁药和抗燥狂药：主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感障碍性疾病。一、抗精神病药精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺(DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致。药物的抗精神分裂症作用主妻与阻断多巴胺受体有关。抗精神病药按化学结构主要分成：1、吩噻嗪类2、噻吨类（硫杂葸类）3、丁酰苯类（一）吩噻嗪类吩噻嗪类药物是临床使用最广的抗精神病药。异丙嗪除了抗组胺作用外，还具有镇静作用，对之进行结构改造，得到了氯丙嗪，具有很强的抗精神失常作用，成为第一个治疗精神病的药物。由于氯丙嗪的毒性和副作用较大，为了寻找更好的药物，对之进行了一系列的结构改造。吩噻嗪环的2位用乙酰基或三氟甲基取代，得乙酰丙嗪或三氟丙嗪。乙酰丙嗪的作用弱于氯丙嗪，但毒性较低，三氟丙嗪的活性为氯丙嗪的4倍。将10位侧链上的二甲胺基以哌嗪衍生物取代，得到作用更强的药物，如奋乃静(Per—phenazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)和三氟拉嗪(Trifluoperazine)。将侧链上含有伯醇羟基的药物与长链脂肪酸成酯，则成为长效药物，如氟奋乃静庚酸酯(FluphenazineEnanthate)及氟奋乃静癸酸酯(FluphenazineDecanoate)，可每隔2—3周注射一次。1、构效关系2位a.2位取代安定作用加强b.其它位置取代作用减弱c.取代基对安定作用的影响：-CF3>-Cl>-COCH3>-OCH3>-H10位a.侧链N与环N之间相隔3个碳原子作用最强，相隔2个碳原子安定作用弱，而抗组胺作用强。>>b.叔胺结构不同叔胺结构对安定作用的影响是：>>母核杂原子a.9位S改为-CH2-CH2，安定作用弱，抗抑郁作用强。（丙咪嗪）b.10位N改为C，与侧链一双键相连，具有较强的安定作用，兼有抗抑郁作用。（泰尔登，又名氯普噻吨，顺式Z活性强于反式E，是7倍）2、典型药物氯丙嗪（冬眠灵）化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺性状：白色结晶粉末，有吸湿性，极易溶于水、醇及氯仿。理化性质（结构特点）：本品具有吩噻嗪结构，易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红棕色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止变色。2、本品溶液遇氧化剂时也会氧化变色。如加硝酸后显红色，渐变为淡黄色，与三氯化铁试液作用，显稳定的红色。3、部分病人在用药后，（口服或注射）经日光强烈照射下，发生严重的光化毒反应—皮肤发痒、发泡、皮肤发黑等。4、本品的苦味酸盐结晶mpl75—179。用途：用于治疗精神分裂症和躁狂症，也用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。1.安定镇静作用2.镇吐作用（对晕船、晕车引起的呕吐无效）3.降温作用（抑制体温调节中枢，降低机体对寒冷的防御反应，不产生颤抖，体温随外界环境温度的下降而降低，对正常体温及发烧病人的体温都有影响，配合物理降温（如冰袋、冰浴等），可降至34℃甚至更低。奋乃静化学名：4-[3-（2-氯-10H-10-吩噻嗪基）丙基]-1-哌嗪乙醇性状：本品为白色或微黄色粉末，几乎无臭。几乎不溶于水，能溶于乙醇和苯，易溶于氯仿和稀酸。理化性质（结构特点）：1、本品和氯丙嗪相似，也易被氧化，对光敏感。本品可被氧化剂氧化变色，如本品溶于稀盐酸，加热至80℃，加入过氧化氢效滴，呈深红色，放置后红色渐退去。本品的水溶液加浓硫酸，呈品红色，加热红色变深。2、本品的苦味酸盐结晶mp248℃(分解)。用途：治疗精神分裂症。本品的作用和盐酸氯丙嗪相似，但其抗精神病作用较氯丙嚓强6—10倍，毒性仅为氯丙嗪的三分之一。（二）硫杂蒽类在对吩噻嗪类药物结构改造中，将环上氮原子换成碳原子，通过双键与侧链相连，则得到噻吨类(硫杂蒽类)药物。其中氯普噻吨(Chlorprothixene，泰尔登)对精神分裂症和神经官能症疗效较好，而且毒性较氯丙嗪小，广泛用于临床。氯哌噻吨(Clopenthix01)是由奋乃静经相同的改造而得，其活比氯丙嗪强10倍。氯普噻吨（泰尔登）化学名：（Z）-N，N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙胺理化性质：氯普噻吨在紫外光照射或在强碱性条件下发生分解，产生2-氯噻吨及2-氯噻吨酮：用途：氯普噻吨（泰尔登）对精神分裂症和神经官能症疗效好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。利用电子等排的原理，以乙撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制得一类新的抗精神失常药，如丙咪嗪和氯米帕明均有较好的抗抑郁作用，前者显效慢，后者显效快，副作用小。阿米替林抗抑郁作用强于丙咪嗪，