SABCS化疗进展培训课件

SABCS化疗进展E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采用AC序贯P或T（三周或单周方案）的三期研究

SABCSS3-032SABCS化疗进展方法——E1199患者分组与给药ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌内分泌治疗ACP3P1D3D1175紫杉醇80剂量/周期700紫杉醇960最大总剂量100多西他赛35400多西他赛420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分层因素：ER/PR表达淋巴结数量肿瘤大小（小于或小于5cm）全乳切除或保乳术3SABCS化疗进展主要终点——DFS复发，对侧乳腺癌，或死亡主要比较：首次计划的分析——不同紫杉与给药方式86%的效能以检测17.5%的DFS降低（双侧I类检验，a为0.05）计划在出现1042例DFS事件后进行分析次要比较——P3与其他组任一组主要比较结果为阳性80%检验效能检测任何试验组vs.标准P3组失败率降低22％(多次比较校正后，双侧nominal5%水平检验)计划在出现1400例DFS事件后进行分析此次分析——计划在85%患者至少随访10年时至2014年5月1日，8.4%患者退出或失访89.7%患者至少随访10年，并继续随访方法——统计分析4SABCS化疗进展NEJM2008此次汇报DFS事件数10581639死亡数6861283中位随访5.3年12.1年结果——DFS和OS事件数无病生存（DFS）：复发，对侧乳腺癌，或死亡5SABCS化疗进展中位年龄：51岁（19-84）绝经前：46%肥胖：35%腋窝淋巴结阳性0:12%1-3:55%>3:33%ER阳性：69%Her2/neu阳性：20%保乳术：39%4组内分泌治疗相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征6SABCS化疗进展初始报告：主要结果(中位随访5.3年)探索性亚组分析HER2阴性疾病中紫杉醇周疗获益一致，且与ER/PR表达无关其他报告：主要结果(中位随访7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)与ER阳性、HER2阴性疾病转归差相关ER阳性、HER2阴性疾病中，黑种人转归较差紫杉类诱发神经疾病和临床转归之间无相关性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC组OS:HR+组DFS:TNBC组DFS:HR+组0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亚组的P1/P3HR&95%CITNBC亚组的P1/P3HR&95%CI7SABCS化疗进展给药类型（P1+P3比D1+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.977无病生存率p=0.322给药时间（P1+D1比P3+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.795无病生存率p=0.876给药类型与时间交互作用（分层Cox模型）总生存率p=0.007无病生存率p<0.001结果——10年更新-主要比较中位随访12.1年8SABCS化疗进展结果——次要比较

紫杉醇单周方案与最初报道相比：

质同量不同Cox分层模型的风险比和95%置信区间Cox分层模型的风险比和95%置信区间P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始报道中位随访5.3年此次报道中位随访12.1年9SABCS化疗进展结果——三阴性乳腺癌的探索性分析（N=1025）随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）总生存率无病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)对数秩检验P=0.094对数秩检验P=0.032Cox分层模型的风险比和95%置信区间Cox分层模型的风险比和95%置信区间P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)10SABCS化疗进展结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者中的OS与DFS

11SABCS化疗进展结果——探索性分析：不同亚型及BMI下的年复发风险

12SABCS化疗进展结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者在不同人种和体重中的OS与DFS总生存率无病生存率随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P<0.0001多因素Cox模型分析黑人与低预后：非肥胖：DFS的风险比为2.29（P<0.001），OS的风险比为2.24（P<0.001）肥胖：DFS的风险比为1.27（P=0.169），OS的风险比为1.28（P=0.212）13SABCS化疗进展在所有人群中，与辅助化疗AC序贯紫杉醇三周方案相比，序贯紫杉醇单周或多西他赛三周方案能显著提高DFS、少量提高OS对于三阴性乳腺癌，最好的紫杉类治疗方案是序贯紫杉醇单周方案10年DFS从59%提高到69%，OS从66%提高到75%对于HR阳性、HER2阴性或未知的乳腺癌紫杉醇组在5年时观察到一个改善预后的趋势，而10年时未出现应注意高危人群可能需要延长内分泌治疗以避免晚期复发与预后差紧密相关的因素肥胖（体重指数>30Kg/m2），黑人独立于肥胖，并且在其他报告中得到证实E119910年更新结果总结Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335814SABCS化疗进展NSABPB-36一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗SABCSS3-0215SABCS化疗进展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

环磷酰胺500/m2*∧ER或PR阳性患者化疗后需接受研究者选择的内分泌治疗至少五年主要终点：淋巴结阴性乳腺癌中，FEC100的DFS优于AC次要终点：OSAE症状及QoL16SABCS化疗进展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即从84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的检验效能分层秩和检验，双侧I类检验，a=0.05Cox分析用于HR及CI的评价在Celecoxib/安慰剂中止后，增加样本量：327/2700（12%）平衡化疗组间celecoxib主要分析为包含按celecoxib进行分层统计学假设17SABCS化疗进展截至2014年1月31日，400例无病生存事件，中位随访82.8月（7年）NSABPB-36

结果ACFEC总体年龄<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受体状态ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7肿瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分级未知15.316.015.71级/2级41.539.740.63级43.244.343.8手术方式保乳术68.068.068.0乳房切除术32.032.032.0曲妥珠单抗治疗有11.610.911.2无88.087.987.9未知0.41.20.818SABCS化疗进展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件数百分比%G3/4

事件数百分比%ATL/SGPT升高20.290.7贫血221.6443.3腹泻110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴发热503.71269.4感染261.9433.2左心室收缩功能障碍10.110.1口腔炎100.7453.4恶心352.6594.4血小板减少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4级毒性19SABCS化疗进展NSABPB-36

无病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例数事件数HRP值8年DFS0246

81010080604020随机分组后时间（年）DFS(%)20SABCS化疗进展NSABPB-36

总生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例数事件数HRP值8年OS0246

81010080604020随机分组后时间（年）OS(%)21SABCS化疗进展与AC×4周期相比，FEC-100×6周期没有提高主要终点DFS或次要终点OSFEC-100毒性增大对AC组DFS事件的预测是准确的经7年随访，心衰事件在两组均罕见这项研究的结果不支持对淋巴结阴性乳腺癌患者进行6个周期的FEC的治疗NSABPB-36

总结22SABCS化疗进展比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机III期试验GBG69-GeparSeptoSABCS2-0723SABCS化疗进展最终研究设计6周空芯针活检（进入研究前）N=60(HER2阳性)空芯针活检（抗HER2治疗后/进入研究前）N=1200A组B组12周12周手术可选空芯针活检可选空芯针活检中心确认亚型HER2/HRKi67SPARC空芯针活检紫杉醇80mg/m2

单周白蛋白结合紫杉醇125mg/m2

单周表柔比星90mg/m2

环磷酰胺600mg/m2如果HER2阳性曲妥珠单抗8mg/kg(负荷剂量)随后6mg/kg帕妥珠单抗(每次应用的绝对剂量)800mg(负荷剂量)随后420mg24SABCS化疗进展统计学假设：预估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一阶段采用非劣效界值为10%，第二阶段采用双侧a=0.05，b=0.8，1200例样本量研究终点：主要研究终点：pCR（ypT0ypN0）次要研究终点：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依从性，不同SPARC的pCR入组标准：单侧或双侧原发性乳腺癌可/不可手术FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC检测分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her阳性研究设计25SABCS化疗进展主要基线特征26SABCS化疗进展主要终点：白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00127SABCS化疗进展次要终点

根据其他定义的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00228SABCS化疗进展所有亚组均有体现，尤三阴性乳腺癌29SABCS化疗进展血液学毒性30SABCS化疗进展非血液学毒性31SABCS化疗进展达到主要研究终点：与普通紫杉醇相比，白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）这一效果在所有亚组均有体现，特别是三阴性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白结合紫杉醇导致感觉神经病变比例显著高于普通紫杉醇需要长期随访以验证增加pCR率能否带来更好的DFS和OS总结32SABCS化疗进展在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其他基因特性

对病理完全缓解率的影响

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0533SABCS化疗进展GALGB40603研究设计——随机II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9手术*†XRT†无全身辅助治疗计划†II、III期TNBC2×2随机分配第一组第二组第三组第四组组织活检冰冻和固定*如果残余肿瘤，组织活检†医生决定34SABCS化疗进展主要研究终点：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡铂和/或贝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次汇报内容增加卡铂和/或贝伐是否增加basal-like样的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡铂和/或贝伐是否与亚型相关？基因组与增加卡铂和/或贝伐的pCR的关系？研究设计及目的35SABCS化疗进展治疗前样本的内在亚型组1对照组2+贝伐组3+卡铂组4+卡铂/贝伐不同亚型样本中乳腺总pCR率相似：基底细胞癌(170/314)(54%)，非基底细胞癌(24/46)(52%)不同组间各亚型分布比例一致36SABCS化疗进展卡铂：亚型和pCR的关系pCR率(%)例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他类型469/20(45%)15/26(58%)不同亚型乳腺癌卡铂获益无差别患者分组例数风险比P值所有患者4431.760.0018所有亚型3601.740.009基底细胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR37SABCS化疗进展贝伐单抗：亚型和pCR的关系例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他类型4612/25(60%)9/21(43%)患者分组例数风险比P值所有患者4431.580.0089所有亚型3601.780.0081基底细胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)贝伐单抗在基底细胞亚型中具有显著获益（交互作用p=0.024）38SABCS化疗进展绝大部分（87%）三阴性乳腺癌为基底型肿瘤，比2006年设计试验时预期的要多不同亚型样本中乳腺总pCR率接近：基底细胞型较高(54%)，非基底细胞癌略低(52%)总结39SABCS化疗进展在基底细胞亚型中加入贝伐单抗可显著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底细胞亚型中加入贝伐单抗会降低pCR率，亚型与贝伐单抗特异性获益具有显著的相关性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信号，和TP53突变，加入贝伐单抗，能获得更高的pCR总结（贝伐单抗）40SABCS化疗进展在基底细胞亚型中加入卡铂可显著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底细胞亚型与非基底细胞亚型在增加pCR率方面无差异，因此亚型与卡铂获益无相关性mRNA分析未提示预测卡铂pCR获益的指标其他mRNA分析和研究将进一步评价缓解率/耐药的有临床意义的标记物总结（卡铂）41SABCS化疗进展试验设计ER阴性、PgR阴性或未知、HER2阴性或未知、BRCA1/2突变转移或晚期局部复发此外还包括：紫杉醇辅助化疗≤12月；继往接受过铂类治疗；非蒽环类治疗转移性乳腺癌预设亚组分析：BRCA1/2突变；基底细胞型亚组（PAM50和IHC）；HRD生物标志物卡铂（C）AUC6q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期卡铂（C）AUC6q3w6周期进展，如果合适进行交叉进展，如果合适进行交叉统计学假设：370例样本量检测卡铂较多西他赛提高15%的ORR，双侧a=0.05，b=0.1主要研究终点：ORR（3或6疗程的CR/PR）ITT人群Fisher’s检验，Logistic回归分析校正基线次要研究终点：PFS，OS，ORR，AE43SABCS化疗进展44SABCS化疗进展所有患者中位随访11.0月（IQR：6.5-16.9）研究结果45SABCS化疗进展46SABCS化疗进展无进展生存期中位PFS：卡铂：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他赛：4.5月(95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15个月：卡铂：4.8月多西他赛：5.2月

绝对差：-0.4(95%CI-1.1~0.3)P=0.29卡铂=181/188多西他赛=182/188无进展生存率(%)随机分组后时间（月）47SABCS化疗进展总生存总生存率(%)中位OS：卡铂：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他赛：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15个月：卡铂：10.7月多西他赛：10.8月

绝对差：-0.2(95%CI-1.1~0.8)P=0.31随机分组后时间（月）卡铂=152/188多西他赛=182/18848SABCS化疗进展客观有效率BRCA1/2

突变状态BRCA1/2

细胞系突变(n=43)BRCA1/2

细胞系无突变(n=273)3或6周期风险比百分率（95%CI）3或6周期风险比百分率（95%CI）绝对差（C-D）34.7%(95%CI6.3-63.1)精确p=0.03绝对差（C-D）-8.5%(95%CI-19.6~2.6)精确p=0.16卡铂多西他赛多西他赛卡铂交互作用：随机治疗与BRCA1/2突变状态：p=0.0149SABCS化疗进展BRCA1/2

突变状态与无进展生存卡铂+BRCA1/2

突变卡铂+BRCA1/2

未突变多西他赛+BRCA1/2

未突变多西他赛+BRCA1/2

突变中位PFS：多西他赛+BRCA1/2

突变4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他赛+BRCA1/2

未突变4.6(95%CI=4.2-5.2)中位PFS：卡铂+BRCA1/2

突变6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡铂+BRCA1/2

未突变3.1月(95%CI=2.4-4.2)无进展生存率(%)随机分组后时间（月）交互作用：随机治疗与BRCA1/2突变状态（限制平均生存）：p=0.0350SABCS化疗进展客观有效率基底细胞型

(ProsignaPAM50)所有三阴性乳腺癌患者入组*基底细胞型(n=174)卡铂多西他赛非基底细胞型(n=36)卡铂多西他赛3或6周期风险比百分率（95%CI）3或6周期风险比百分率（95%CI）绝对差（C-D）-2.6%(95%CI-16.6~11.5)精确p=0.75绝对差（C-D）-55.5%(95%CI-82.4-28.6)精确p<0.01*353名患者，Prosigna结果可用的有210人交互作用：随机治疗与基底细胞型状态(ProsignaPAM50)：p=0.0151SABCS化疗进展TNT研究未证明在三阴性乳腺癌患者中卡铂优于多西他赛对BRCA1或BRCA2

突变患者卡铂在客观有效率和PFS方面显著优于多西他赛TNT研究对转移性三阴乳腺癌和家族性乳腺癌BRCA1/2基因型患者提供了一种治疗选择总结52SABCS化疗进展S3-3：E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采用AC序贯P或T（三周或单周方案）的三期研究S3-2：一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗S2-7：比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机III期试验GBG69-GeparSeptoS4-5：在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其他基因特性对病理完全缓解率的影响CALGB/Alliance40603S3-1：卡铂与多西他赛相比治疗转移性或晚期局部复发三阴性乳腺癌或BRCA1/2阳性乳腺癌的随机三期试验内容53SABCS化疗进展辅助化疗方案选择高危人群：EC-T/P紫杉醇单周或多西他赛三周方案

TNBC患者用紫衫单周方案（E1199）低危人群：FECvs.AC（NSABPB-36）新辅助化疗GBG69-GeparSepto：白蛋白结合紫杉醇更优CALGB/Alliance40603：卡铂基底型和非基底型均可提高乳腺pCR率贝伐在基底型可提高pCR率，非基底型则会降低晚期化疗TNT：卡铂vs.多西他赛（TNBC，BRCA1/2+）

两者获益相当，但是对于BRCA1/2+突变患者卡铂在客观有效率和

PFS方面更优小结54SABCS化疗进展感谢聆听！55SABCS化疗进展SABCS化疗进展E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采用AC序贯P或T（三周或单周方案）的三期研究

SABCSS3-0357SABCS化疗进展方法——E1199患者分组与给药ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌内分泌治疗ACP3P1D3D1175紫杉醇80剂量/周期700紫杉醇960最大总剂量100多西他赛35400多西他赛420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分层因素：ER/PR表达淋巴结数量肿瘤大小（小于或小于5cm）全乳切除或保乳术58SABCS化疗进展主要终点——DFS复发，对侧乳腺癌，或死亡主要比较：首次计划的分析——不同紫杉与给药方式86%的效能以检测17.5%的DFS降低（双侧I类检验，a为0.05）计划在出现1042例DFS事件后进行分析次要比较——P3与其他组任一组主要比较结果为阳性80%检验效能检测任何试验组vs.标准P3组失败率降低22％(多次比较校正后，双侧nominal5%水平检验)计划在出现1400例DFS事件后进行分析此次分析——计划在85%患者至少随访10年时至2014年5月1日，8.4%患者退出或失访89.7%患者至少随访10年，并继续随访方法——统计分析59SABCS化疗进展NEJM2008此次汇报DFS事件数10581639死亡数6861283中位随访5.3年12.1年结果——DFS和OS事件数无病生存（DFS）：复发，对侧乳腺癌，或死亡60SABCS化疗进展中位年龄：51岁（19-84）绝经前：46%肥胖：35%腋窝淋巴结阳性0:12%1-3:55%>3:33%ER阳性：69%Her2/neu阳性：20%保乳术：39%4组内分泌治疗相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征61SABCS化疗进展初始报告：主要结果(中位随访5.3年)探索性亚组分析HER2阴性疾病中紫杉醇周疗获益一致，且与ER/PR表达无关其他报告：主要结果(中位随访7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)与ER阳性、HER2阴性疾病转归差相关ER阳性、HER2阴性疾病中，黑种人转归较差紫杉类诱发神经疾病和临床转归之间无相关性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC组OS:HR+组DFS:TNBC组DFS:HR+组0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亚组的P1/P3HR&95%CITNBC亚组的P1/P3HR&95%CI62SABCS化疗进展给药类型（P1+P3比D1+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.977无病生存率p=0.322给药时间（P1+D1比P3+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.795无病生存率p=0.876给药类型与时间交互作用（分层Cox模型）总生存率p=0.007无病生存率p<0.001结果——10年更新-主要比较中位随访12.1年63SABCS化疗进展结果——次要比较

紫杉醇单周方案与最初报道相比：

质同量不同Cox分层模型的风险比和95%置信区间Cox分层模型的风险比和95%置信区间P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始报道中位随访5.3年此次报道中位随访12.1年64SABCS化疗进展结果——三阴性乳腺癌的探索性分析（N=1025）随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）总生存率无病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)对数秩检验P=0.094对数秩检验P=0.032Cox分层模型的风险比和95%置信区间Cox分层模型的风险比和95%置信区间P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)65SABCS化疗进展结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者中的OS与DFS

66SABCS化疗进展结果——探索性分析：不同亚型及BMI下的年复发风险

67SABCS化疗进展结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者在不同人种和体重中的OS与DFS总生存率无病生存率随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P<0.0001多因素Cox模型分析黑人与低预后：非肥胖：DFS的风险比为2.29（P<0.001），OS的风险比为2.24（P<0.001）肥胖：DFS的风险比为1.27（P=0.169），OS的风险比为1.28（P=0.212）68SABCS化疗进展在所有人群中，与辅助化疗AC序贯紫杉醇三周方案相比，序贯紫杉醇单周或多西他赛三周方案能显著提高DFS、少量提高OS对于三阴性乳腺癌，最好的紫杉类治疗方案是序贯紫杉醇单周方案10年DFS从59%提高到69%，OS从66%提高到75%对于HR阳性、HER2阴性或未知的乳腺癌紫杉醇组在5年时观察到一个改善预后的趋势，而10年时未出现应注意高危人群可能需要延长内分泌治疗以避免晚期复发与预后差紧密相关的因素肥胖（体重指数>30Kg/m2），黑人独立于肥胖，并且在其他报告中得到证实E119910年更新结果总结Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335869SABCS化疗进展NSABPB-36一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗SABCSS3-0270SABCS化疗进展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

环磷酰胺500/m2*∧ER或PR阳性患者化疗后需接受研究者选择的内分泌治疗至少五年主要终点：淋巴结阴性乳腺癌中，FEC100的DFS优于AC次要终点：OSAE症状及QoL71SABCS化疗进展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即从84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的检验效能分层秩和检验，双侧I类检验，a=0.05Cox分析用于HR及CI的评价在Celecoxib/安慰剂中止后，增加样本量：327/2700（12%）平衡化疗组间celecoxib主要分析为包含按celecoxib进行分层统计学假设72SABCS化疗进展截至2014年1月31日，400例无病生存事件，中位随访82.8月（7年）NSABPB-36

结果ACFEC总体年龄<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受体状态ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7肿瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分级未知15.316.015.71级/2级41.539.740.63级43.244.343.8手术方式保乳术68.068.068.0乳房切除术32.032.032.0曲妥珠单抗治疗有11.610.911.2无88.087.987.9未知0.41.20.873SABCS化疗进展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件数百分比%G3/4

事件数百分比%ATL/SGPT升高20.290.7贫血221.6443.3腹泻110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴发热503.71269.4感染261.9433.2左心室收缩功能障碍10.110.1口腔炎100.7453.4恶心352.6594.4血小板减少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4级毒性74SABCS化疗进展NSABPB-36

无病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例数事件数HRP值8年DFS0246

81010080604020随机分组后时间（年）DFS(%)75SABCS化疗进展NSABPB-36

总生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例数事件数HRP值8年OS0246

81010080604020随机分组后时间（年）OS(%)76SABCS化疗进展与AC×4周期相比，FEC-100×6周期没有提高主要终点DFS或次要终点OSFEC-100毒性增大对AC组DFS事件的预测是准确的经7年随访，心衰事件在两组均罕见这项研究的结果不支持对淋巴结阴性乳腺癌患者进行6个周期的FEC的治疗NSABPB-36

总结77SABCS化疗进展比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机III期试验GBG69-GeparSeptoSABCS2-0778SABCS化疗进展最终研究设计6周空芯针活检（进入研究前）N=60(HER2阳性)空芯针活检（抗HER2治疗后/进入研究前）N=1200A组B组12周12周手术可选空芯针活检可选空芯针活检中心确认亚型HER2/HRKi67SPARC空芯针活检紫杉醇80mg/m2

单周白蛋白结合紫杉醇125mg/m2

单周表柔比星90mg/m2

环磷酰胺600mg/m2如果HER2阳性曲妥珠单抗8mg/kg(负荷剂量)随后6mg/kg帕妥珠单抗(每次应用的绝对剂量)800mg(负荷剂量)随后420mg79SABCS化疗进展统计学假设：预估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一阶段采用非劣效界值为10%，第二阶段采用双侧a=0.05，b=0.8，1200例样本量研究终点：主要研究终点：pCR（ypT0ypN0）次要研究终点：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依从性，不同SPARC的pCR入组标准：单侧或双侧原发性乳腺癌可/不可手术FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC检测分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her阳性研究设计80SABCS化疗进展主要基线特征81SABCS化疗进展主要终点：白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00182SABCS化疗进展次要终点

根据其他定义的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00283SABCS化疗进展所有亚组均有体现，尤三阴性乳腺癌84SABCS化疗进展血液学毒性85SABCS化疗进展非血液学毒性86SABCS化疗进展达到主要研究终点：与普通紫杉醇相比，白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）这一效果在所有亚组均有体现，特别是三阴性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白结合紫杉醇导致感觉神经病变比例显著高于普通紫杉醇需要长期随访以验证增加pCR率能否带来更好的DFS和OS总结87SABCS化疗进展在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其他基因特性

对病理完全缓解率的影响

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0588SABCS化疗进展GALGB40603研究设计——随机II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9手术*†XRT†无全身辅助治疗计划†II、III期TNBC2×2随机分配第一组第二组第三组第四组组织活检冰冻和固定*如果残余肿瘤，组织活检†医生决定89SABCS化疗进展主要研究终点：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡铂和/或贝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次汇报内容增加卡铂和/或贝伐是否增加basal-like样的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡铂和/或贝伐是否与亚型相关？基因组与增加卡铂和/或贝伐的pCR的关系？研究设计及目的90SABCS化疗进展治疗前样本的内在亚型组1对照组2+贝伐组3+卡铂组4+卡铂/贝伐不同亚型样本中乳腺总pCR率相似：基底细胞癌(170/314)(54%)，非基底细胞癌(24/46)(52%)不同组间各亚型分布比例一致91SABCS化疗进展卡铂：亚型和pCR的关系pCR率(%)例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他类型469/20(45%)15/26(58%)不同亚型乳腺癌卡铂获益无差别患者分组例数风险比P值所有患者4431.760.0018所有亚型3601.740.009基底细胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR92SABCS化疗进展贝伐单抗：亚型和pCR的关系例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他类型4612/25(60%)9/21(43%)患者分组例数风险比P值所有患者4431.580.0089所有亚型3601.780.0081基底细胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)贝伐单抗在基底细胞亚型中具有显著获益（交互作用p=0.024）93SABCS化疗进展绝大部分（87%）三阴性乳腺癌为基底型肿瘤，比2006年设计试验时预期的要多不同亚型样本中乳腺总pCR率接近：基底细胞型较高(54%)，非基底细胞癌略低(52%)总结94SABCS化疗进展在基底细胞亚型中加入贝伐单抗可显著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底细胞亚型中加入贝伐单抗会降低pCR率，亚型与贝伐单抗特异性获益具有显著的相关性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信号，和TP53突变，加入贝伐单抗，能获得更高的pCR总结（贝伐单抗）95SABCS化疗进展在基底细胞亚型中加入卡铂可显著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底细胞亚型与非基底细胞亚型在增加pCR率方面无差异，因此亚型与卡铂获益无相关性mRNA分析未提示预测卡铂pCR获益的指标其他mRNA分析和研究将进一步评价缓解率/耐药的有临床意义的标记物总结（卡铂）96SABCS化疗进展试验设计ER阴性、PgR阴性或未知、HER2阴性或未知、BRCA1/2突变转移或晚期局部复发此外还包括：紫杉醇辅助化疗≤12月；继往接受过铂类治疗；非蒽环类治疗转移性乳腺癌预设亚组分析：BRCA1/2突变；基底细胞型亚组（PAM50和IHC）；HRD生物标志物卡铂（C）AUC6q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期卡铂（C）AUC6q3w6周期进展，如果合适进行交叉进展，如果合适进行交叉统计学假设：370例样本量检测卡铂较多西他赛提高15%的ORR，双侧a=0.05，b=0.1主要研究终点：ORR（3或6疗程的CR/PR）ITT人群Fisher’s检验，Logistic回归分析校正基线次要研究终点：PFS，OS，ORR，AE98SABCS化疗进展99SABCS化疗进展所有患者中位随访11.0月（IQR：6.5-16.9）研究结果100SABCS化疗进展101SABCS化疗进展无进展生存期中位PFS：卡铂：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他赛：4.5月(95%CI=4.1-5.2