第二章 药物代谢动力学课件

2-第二章药物代谢动力学1第二章药物代谢动力学

2-第二章药物代谢动力学2

药物体内过程机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)→生物转化排泄(excretion)

研究内容2-第二章药物代谢动力学3通过脂质扩散通过水性通道扩散通过载体转运细胞膜细胞外细胞内第一节药物分子的跨膜转运2-第二章药物代谢动力学4影响因素：

分子量、脂溶性、极性、解离度，pH

低pHpH-pKa高pH-3-2-10123205080碱性（B）酸性（HA）分子型药物浓度

(％)体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响

2-第二章药物代谢动力学5酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第一节药物分子的跨膜转运2-第二章药物代谢动力学6Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH2-第二章药物代谢动力学7A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量1012-第二章药物代谢动力学8离子障（iontrapping）离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（iontrapping）2-第二章药物代谢动力学9一、吸收(absorption)：定义

药物自用药部位进入血液循环的过程。影响药物吸收的因素

体液pH；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径；在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等。第二节药物的体内过程2-第二章药物代谢动力学10首关消除(firstpasselimination)某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。如硝酸甘油口服首关消除高，则生物利用度低。2-第二章药物代谢动力学11给药方式与血药浓度的关系2-第二章药物代谢动力学12二、分布(distribution)吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。2-第二章药物代谢动力学13药物分布规律药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。2-第二章药物代谢动力学14影响药物分布的因素1.血浆蛋白结合率2.器官血流量3.组织细胞结合4.体液pH和药物解离度5.体内屏障2-第二章药物代谢动力学15三、代谢（metabolism;生物转化biotransformation）定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加部位：肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾

步骤：

Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加

Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

2-第二章药物代谢动力学16主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）药酶的诱导与抑制：肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快2-第二章药物代谢动力学17肝肠循环四、排泄(excretion)定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除。肾脏排泄肾小球滤过肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）消化道排泄其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现2-第二章药物代谢动力学18胆汁排泄肝肠循环经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct2-第二章药物代谢动力学19第四节消除动力学一级动力学消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，线性消除）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级动力学消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非线性消除）消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。2-第二章药物代谢动力学20消除动力学的计算公式2-第二章药物代谢动力学21零级和一级消除动力学的药－时曲线PlasmaconcentrationTimeZeroorderFirstorderFirstorderZeroorder2-第二章药物代谢动力学22第五节药量—时间关系时量关系与时量曲线

峰浓度(Cmax)

达峰时间(Tmax)用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。2-第二章药物代谢动力学23一、一次给药的药—时曲线下面积药－时曲线下面积(areaunderthetime-concentrationcurve,AUC)：药－时曲线下覆盖的面积，与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是

g/(ml·h)。2-第二章药物代谢动力学24二、多次给药的稳态血浆浓度

稳态浓度(Css)

按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳定的水平。2-第二章药物代谢动力学25第六节药代动力学重要参数消除半衰期(t1/2,halflife)

血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一、消除半衰期t1/22-第二章药物代谢动力学26意义确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2

反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个t1/2后，血药浓度约下降95％(消除时间)按一级动力学消除时，t1/2=0.693/kt½

为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响2-第二章药物代谢动力学27按零级动力学消除时t1/2=0.5C0k0t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。2-第二章药物代谢动力学28定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。意义：反映肝肾功能公式：CL=kVd

单位ml/min或L/h二、清除率CL三、表观分布容积Vd定义：药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与血药浓度的比值。意义：推测药物分布范围（血药浓度越高，Vd越小，反之，Vd越大），计算产生期望浓度所需给药剂量。公式：Vd=A/C0单位L(A:mgC0:mg/L)2-第二章药物代谢动力学29绝对生物利用度F=血管外给药的AUC×100%静注等量药物AUC

相对生物利用度F=受试药AUC×100%标准药AUC四、生物利用度经任何途径给予一定剂量的药物后进入体循环的相对量和速度。F=A/D×100%2-第二章药物代谢动力学30学习要求掌握首过效应、酶诱导与酶抑制，肝肠循环、生物利用度、表观分布容积、一级动力学与零级动力学消除、血浆半衰期、稳态血药浓度、表观分布容积的概念；药物与血浆蛋白结合的特性与意义；半衰期的临床意义。2-第二章药物代谢动力学312-第二章药物代谢动力学32

药一时曲线意义;药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢给药剂量可影响药一时曲线的形态2-第二章药物代谢动力学33血浆清除率CL

单位时间多少容积血浆中药物清除

L•Kg-1•h-1表观分布容积VdVd=房室模型AC0(mg)(mg•L-1)2-第二章药物代谢动力学34第七节药物剂量的设计和优化1、维持剂量（maintenancedose）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。2、负荷量（loadingdose）：首次用药即达血浆药物稳态的量。3、个体化治疗2-第二章药物代谢动力学35恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期可达稳态浓度。提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳