白叶瓜馥木中马兜铃内酰胺类化学成分研究

白叶瓜馥木中马兜铃内酰胺类化学成分研究摘要：白叶瓜馥木(Fissistigmaglaucescens(Hance)Merr.)为番荔枝科瓜馥木属的灌木植物，性喜湿热，因此分布在热带地区和亚热带地区。白叶瓜馥木性温不仅具有祛风除湿，通经活血的功效，而且白叶瓜馥木提取物有抗癌、消炎、平喘的功能。本文对白叶瓜馥木马兜铃内酰胺类化学成分及其药理的进行了综述。并对白叶瓜馥木中的马兜铃内酰胺类成分进行了科学的分离纯化以及谱图分析和文献比对，从白叶瓜馥木中共分离鉴定了4个马兜铃内酰胺按类化合物，分别鉴定为：目录TOC\o"1-2"\h\uI1.引言 61.1瓜馥木属植物的药用 61.2瓜馥木属植物中化学成分研究概况 71.3立题依据 92.实验部分 92.1仪器、材料与试剂 92.2提取分离流程 113.结果 113.1化合物结构解析 114.结论 19参考文献 19致谢 23

1.引言海南因为其独特的地理优势，使其在热带植物资源，海洋资源方面有着得天独厚的优势，自古以来，我国便以独特的中药研究闻名世界，随着医疗制药行业的兴起，加上从古至今的积淀，海南在天然产物研究方面有着得天独厚的优势。据书中记载，海南植物种类丰富，其中可以入药的高达上千种，占全国百分之三十，植物分布广泛，便于收集。因此，我们实验室对白叶瓜馥木进行了研究。将白叶瓜馥木植物进行化合物层析硅胶分离，得到的组分进行分离纯化，最后进行结构分析它的作用，将为我国在药理，成分等方面发挥积极影响。白叶瓜馥木（Fissistigmaglaucescens

(Hance)Merr.）,又名乌古腾，是番荔枝科瓜馥木属（FissistigmaGriff.）植物，它可以长到9米，小枝长有黄色绒毛，叶子一般是长圆形状，花长大概1-2厘米，果实一般球状且覆盖棕色绒毛。白叶瓜馥木自古被很多人当作药用植物，其药用价值十分有前景，全身几乎都可入药，药物性质温热平衡，不寒凉，味道辛辣，功效种类繁多：止痛，消炎，疏通筋脉，抗氧化清除自由基等。具有活络经血，缓解关节疼痛，四肢不协调的作用。瓜馥木属植物中含有多种成分：酚类、有机酸、萜类，马兜铃内酰胺等。药理实验研究证明瓜馥木属植物中有机酸及马兜铃内酰胺类等均具有抗炎、镇痛作用。很多药企利用这一性质，提取白叶瓜馥木中的化合物，利用现代科技制成糖浆发挥其药用价值。用于治疗由风寒，湿热，中风引起很多疾病，例如腰椎突出，腿脚僵硬，半身不遂等病症。本文中，我们对白叶瓜馥木的传统用药以及马兜铃内酰胺类化学成分进行了研究，可以让更多人更好地了解该植物，同时也方便更多的学者研究它。1.1瓜馥木属植物的药用我国地大物博，不同的气候环境造就了不同的植物，分布在各个地方，且人工进行大规模种植。中医经常采集野生植物进行提炼后入药，民间和临床应用广泛，研究较为深入的使青风藤，它以独特的吗啡烷型结构在类风湿关节炎方面发挥了重要作用REF_Ref30058\r\h\#"[0"[1]REF_Ref30074\r\h\#"0]"[2]。青藤碱为青风藤中的有效成分，从化学结构来看，青藤碱为啡烷型结构的化合物，具有该类型结构的生物碱一般均具有抗炎镇痛作用[2-3]，文献资料表明，瓜馥木属植物拥有和青藤碱一样的化学结构，因此可以开发这一价值，使瓜馥木在医药保健等方面发挥优势。生物碱类成分众多，如马兜铃内酰胺类我们应加强探索，结合高效仪器，采用系统的科学方法，以及专业精准的纯化手段，对其进行深入研究探讨，诠释它祛除风湿、减痛消肿、疏通筋骨，活络血液等作用的药物基础，活络血液的作用，为此我们可以建立完整的实验体系，专业人士来操作进行提纯分离操作，进一步发掘药物的药用价值，市场价值，以及探索更为广泛适用的药物或者研发新的疫苗提供了宝贵的资源。1.2瓜馥木属植物中化学成分研究概况瓜馥木属植物中代谢产物非常丰富，据报道已有300余个化合物从中被分离鉴定，主要包括生物碱和马兜铃内酰胺类以及其他类型的物质REF_Ref32439\r\h[4]。总生物碱类化学成份：瓜馥木属植物近年来被广泛的研究，海南省白叶瓜馥木资源丰富，因此越来越多的学者致力于研究白叶瓜馥木，其药用价值，等也被深入探索，随着对瓜馥木属植物研究表明报道的增多，其受众群体逐渐向全国扩展。瓜馥木属植物中生物碱主要包括阿普菲类、氧化阿普菲类、马兜铃内酰胺类、小檗碱类等，共有74个REF_Ref32484\r\h[5]；黄酮作为我们经常研究的对象，共分离得到18种黄酮类化合物，15种查尔酮类化合物，此外，本属植物还发现了几种倍半萜类化合物。这些化合物中许多具有较好的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌及抗氧化活性等[6-8]马兜铃内酰胺类：其中马兜铃内酰胺类，它是瓜馥木、喙果皂、鱼腥草等植物的主要成分。马兜铃酸可以代谢出带正电的离子，其可以与DNA发生亲电反应，使其无法正常编码蛋白质，从而损害肾脏功能，甚至导致癌症，无数人因为不了解其功能从而误食马兜铃科草药从而导致肾脏衰竭甚至死亡。目前，含有马兜铃内酰胺类的药物一般用于治疗癌症。心血管病，风湿病等有着良好疗效。但鉴于马兜铃酸有着严重的肾毒性副作用，使用不当会造成严重肾功能损伤[9-11]。因此，更多的的专家学者致力于分离提纯马兜铃内酰胺类化合物，或致力于如何将马兜铃酸转化为马兜铃内酰胺类化合物。使其可以更好的为人体利用。目前为止，从番荔枝科分离到的马兜铃内酰胺类化合物共18个REF_Ref32765\r\h[12]，该类化合物主要分布在皂帽花属和瓜馥木属，结构如下：enterocarpam-III，stigmalactam，griffithinam，goniothalactam，oldhamactam，aristololactamAIIIa，aristololactamAII，goniothalactam，aristolactamFI，aristolactamFII，aristololactamBII，aristololactamBIII，3,5-dihydroxy-2,4-dimethoxyarist，olactam，aristolactamAIII，aristolactamBI，goniopedaline，griffithinam，aristololactamGI马兜铃内酰胺类化合物因其独特的结构和生物活性，可以想到两种方法药用：一是将其从植物中提取出来入药，二是密灸，能减轻入口苦涩感，增加温暖之感。近年来国内外专家大多集中在心血管，抗肿瘤，抗菌，抗炎等方面。随着科技的发展，以及人们用药自然，高效等意识的提高，以及瓜馥木属植物化学成分分离纯化技术的成熟和药效功能研究的深刻，其治疗心血管疾病、减轻关节炎症状、活血疏筋和抗菌等方面也一定会有较大突破和开发价值。自古民间将瓜馥木属植物捣碎入药的传统经验也会为当代药物探索提供较好的研究方向，因此今后的科研就是着重药效、活性和体内代谢情况的研究。来确保瓜馥木属植物投放市场的安全性以及疗效的长期性。酚类：其中生物碱类大多具有较好的抗炎和抗肿瘤作用。酚类物质中主要研究黄酮类化合物，黄酮类化合物具有天然抗氧化效果，可以抑制体内自由基，增强肌肤活性，减缓衰老。还可以加速血液流动并软化血管，减少胆固醇含量，提高肺活量，从而极大程度降低了血管堵塞，动脉硬化。此外，还可以帮助身体排出垃圾，清除血液中的污垢，降低血脂，血压，软化血管，防治血小板凝聚等。黄酮类化合物还可以抑制炎性生物酶的渗出，加速伤口愈合。现代研究表明：黄酮类化合物存在于大多数番茄科植物种，具有抗菌，保护心血管，抗肿瘤和免疫抑制等活性，国内外大多数专家学者都致力于研究黄酮类化合物，探讨其作用机制，可见，黄酮类化合物的价值日益增加，并已成为当今国内外一研究的热点。阿朴啡类生物碱：有研究表明，阿朴啡生物碱具有提高免疫细胞接受抗原刺激的效果，近年来，关于阿朴啡生物碱的研究越来越多，早在1972年BhakuniDS.等[13-15]从首次Annonasquamosa分离得到朴啡类生物碱10,11-dihydroxy-1,2-dimethoxynoraporphine,aporphine,norlaureline,(-)-tetrahydropalmatine以及jatrorrhizine.REF_Ref89\r\h[16]后陆续有科学家从番荔枝科植物中分离到阿朴啡类生物碱REF_Ref131\r\h[11]:-2013年，GeY.W.REF_Ref32765\r\h[12]等从Fissistigmaoldhamii中奋力地得到新阿朴啡类生物碱fissistigamideA,fissistigamideB,fissistigmine,2018年,CostaE.V.REF_Ref334\r\h[17]等从Guatteriafriesiana中分离得到新阿朴啡类生物碱衍生物(R)-dihydroguatteriscine,guatterfriesidine,Iso-9-methoxyguatterfriesine,7-hydroxyguatteriopsiscine。目前从番荔枝科植物中分离得到的阿朴啡类生物碱共121个。萜类：萜类化合物结构是异戊二烯,单萜类化合物具有保鲜，杀菌等效果，倍半萜类具有较强的挥发性，具有解痉，抑菌，巩固心肺。例如，β-谷甾醇，是瓜馥木中含量较高的一种甾醇化合物，可作为一种植物类固醇来使用[18]。瓜馥木属植物中发现了一些维生素，维生素在日常饮食中有着微量但却不可缺少的作用，例如维生素b2。它呈现出明亮的黄色，属于脂溶性维生素，这一特性使得它能够轻易地溶解于油脂中。在人体内，核黄素起着至关重要的作用，主要负责维持身体细胞正常的能量供应和促进红细胞的形成。此外，它还具备显著的抗氧化能力，能够对抗自由基对细胞造成的损害，并通过增强免疫系统来保护我们免受感染。因此，核黄素被广泛应用于预防和治疗各种疾病，包括贫血、皮肤疾病和眼疾等，是健康饮食中的重要组成部分。与此同时，瓜馥木内酯，或称为瓜馥木酮，作为一种存在于瓜馥木中的二萜化合物，拥有多种令人赞赏的生物活性。这些化合物不仅展现出镇静和镇痛的效果，它们还能有效抗菌以及缓解炎症反应。瓜馥木内酯的这些独特性质使其成为了研究人员探索天然药物成分的宝贵资源，尤其是在医疗领域，对于治疗与抗炎相关的疾病提供了新的可能性。通过科学研究，人们正在逐步揭开这些复杂分子背后更多的秘密，而它们在提升人类生活质量方面的潜力也发挥了其药用潜能，值得我们投入生产。1.3立题依据近年来，越来越多的人追求养生，健康。随着互联网和新闻的普及，人们不仅追求生活方式健康，而且相信天然去雕饰。海南因其丰富的物种资源和得天独厚的地理优势吸引国内外优秀学者前往调研，白叶瓜馥木中含有大量对人体有益的化学成分，例如各种生物碱，菑醇，维生素等，此外其抗氧化，保护心血管等也有显著效果。因此，本研究拟采用HPLC-MS结合活性指导的方法对白叶瓜馥木乙醇提取物中的生物碱类化合物进行分析、纯化、分离以及鉴定。2.实验部分2.1仪器、材料与试剂植物采集：于海南省红树林公园采集白叶瓜父母试剂试剂纯度出厂公司石油醚（60-90℃）AR广东西陇化工股份有限公司氯仿AR乙酸乙酯AR丙酮AR甲醇AR硅胶（柱层析用）200-300目青岛化工股份有限公司ODS反相硅胶12nm-50μm日本东京YMC公司TLC薄层色谱板GF254Merk公司TCL显色剂香草醛-14%浓硫酸显色剂色谱试剂：乙腈/甲醇色谱纯设备仪器设备型号生产厂家旋转蒸发仪EYELA1100日本东京理化器械株式会社冷却水循环装置EYELACOOLACECA-Ⅲ日本东京理化器械株式会社循环水式多用真空泵SHB-III郑州长城科工贸有限公司紫外分析暗箱YOKO-ZX上海越众仪器设备有限公司超声波清洗器SR5200-LH南京先欧仪器制造有限公司1各种不同规格型号北京欣维尔有限公司超导核磁共振仪AV-400德国bruker公司2.1提取分离流程首先将白叶瓜馥木阴干，再将其进行乙醇搅拌浸泡，使更多的化合物溶解在乙醇中，这时会得到乙醇浸膏，将得到的乙醇浸膏放置在硅胶柱，凝胶柱，反向柱等中进行层析，以相应数目的物质作为填料，再用不同配比的氯仿和甲醇搅拌混合均匀，按照0：100，1：50，1；1，50：1，100：0这些比例进行洗脱，接液瓶按照五百毫升一次接液，通过TLC分析合瓶可以得到9个组分，对其中三个组分进行硅胶层析，将极性相同的物质进行再一次旋蒸浓缩，最终通过半制备高效液相机纯化，分析谱图得到了四个化合物。3.结果对上述分离纯化得到的4个化学进行核磁以及质谱表征，最后通过解析以及与文献数据对比确定了4个化合物的结构分别为：4个马兜铃内酰胺类物质，分别鉴定为：10-amino-6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carbo-xylicacidlactam(1)、8-hydroxy-1,2,3,7-tetramethoxydibenz[cd,f]indol-4(5H)-one(2)、10-amino-8-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carboxylicacidlactam(3)和enterocarpamII。（图1）。图1.化合物1-4的结构3.1化合物结构解析化合物1化合物1为黄色粉末状物，254nm下有暗斑。化合物1氢谱中,在低场区显示了3个特征的芳香质子信号δH8.48(1H,s),7.22(1H,s)和7.02(1H,s)，在高场区显示3个特征的甲氧基信号化学位移分别为δH4.32(3H,s),4.06(3H,s)和3.88(3H,s).结合化合物1碳谱中共有18个信号包括1个的羰基碳4个连氧芳香碳，10个芳香碳信号。综上所述该化合物为一个带有3个甲氧基的生物碱类化合物，对比文献表明该化合物的理化数据与文献报道[19,20]的10-amino-6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carbo-xylicacidlactam数据一致。因此，该化合物被鉴定为10-amino-6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carbo-xylicacidlactam。表1化合物1的氢谱和碳谱数据position1(inDMSO-d6)文献值(inDMSO-d6)δH(mult.,JinHz)δCδH(mult.,JinHz)δC1-111.4-111.12-155.3-155.83-145.7-146.14-155.3-156.64a-113.1-125.858.48(s)110.08.52(d,2.46)110.36-152.0-153.777.02(s)115.67.06(dd,8.7,2.46)117.08-127.87.79(d,8.7)130.38a-123,7-127.697.22(s)105.27.15(s)106.110-132.0-132.110a-119.2-126.9C=O-166.2166.52-OMe4.32(s)62.44.37(s)63.23-OMe3.88(s)61.43.91(s)61.94-OMe4.06(s)60.74.10(s)61.2化合物2化合物2同为黄色粉末状物，254nm下有暗斑。化合物2氢谱中,在低场区显示了1个特征的缔合质子信号δH10.83(1H,s),3个特征的芳香质子信号δH8.52(1H,s),7.45(1H,s)和7.16(1H,s)；在高场区显示了4个特征的甲氧基信号化学位移分别为δH4.35(3H,s),4.08(3H,s),3.90(3H,s)和3.89(3H,s).结合化合物2碳谱中显示有17个信号包括1个羰基碳5个连氧芳香碳，10个芳香碳信号可以推断该化合物含有马兜铃内酰胺骨架。综上所述该化合物为一个带有4个甲氧基的生物碱类化合物，对比文献表明该化合物[21,22]的理化数据与文献报道的8-hydroxy-1,2,3,7-tetramethoxydibenz[cd,f]indol-4(5H)-one数据一致。因此，该化合物被鉴定为：8-hydroxy-1,2,3,7-tetramethoxydibenz[cd,f]indol-4(5H)-one。表2化合物2的氢谱和碳谱数据position2(inDMSO-d6)文献值(inDMSO-d6)δH(mult.,JinHz)δCδH(mult.,JinHz)δC1-109.8-110.02-152.4-152.43-145.7-145.94-155.5-155.34a-115.3-115.74b-120.1-119.058.52(s)109.88.65(s)107.56-145.7-146.77-148.0-147.287.45(s)111.27.28(s)113.18a-127.6-128.897.16(s)105.57.06(s)104.910-132.2-132.910a-123.9-123.711-166.2-166.1N-H10.83(s)-10.82(s)-2-OMe4.35(s)62.44.34(s)62.53-OMe3.89(s)61.43.90(s)61.64-OMe4.08(s)60.74.11(s)60.86-OMe3.90(s)55.43.94(s)55.5化合物3化合物3同为黄色粉末状物，254nm下有暗斑。化合物3氢谱碳谱数据与化合物1极为相似，只是苯环部分化学位移具有差异外其余数据均一致。化合物2的羟基取代在6号位上，而化合物3的羟基取代在了苯环的8号位上。综上所述该化合物为一个带有3个甲氧基的生物碱类化合物[23,24]，对比文献表明该化合物的理化数据与文献报道的10-amino-8-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carboxylicacidlactam数据一致。因此，该化合物被鉴定为：10-amino-8-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carboxylicacidlactam。表3化合物3的氢谱和碳谱数据position3(inDMSO-d6)文献值(inDMSO-d6)δH(mult.,JinHz)δCδH(mult.,JinHz)δC1-115.8-115.72-153.8-153.53-146.0-146.04-153.3-153.34a-125.1-125.04b-109.7-109.658.57(d,8.4)116.98.58(d,8.4)116.967.35(d,7.8)126.97.35(t)126.877.04(d,7.8)110.97.03(d,8.4)110.78-156.310.15(s,8-OH)156.38a-125.8-125.797.53(s)99.67.53(s)99.510-133.2-133.210a-123.0-122.9C=O-166.2-166.2N-H10.94(s)-10.91(s)-2-OMe4.38(s)62.54.39(s)62.43-OMe3.90(s)60.73.91(s)60.74-OMe4.08(s)61.44.08(s)61.3化合物4化合物4同为黄色粉末状物，254nm下有暗斑。化合物4氢谱中，在低场区显示了2个缔合质子δH10.77(1H,s)和10.12(1H,s),5个特征的芳香质子信号化学分别为δH8.60(1H,d,J=8.4),7,83(1H,s),7.40(1H,s),7.35(1H,t,J=8.4Hz)和7.06(1H,d,J=7.2Hz),在高场区显示了2个特征的甲氧基信号化学位移分别为δH4.02(3H,s)和3.98(3H,s).结合化合物4碳谱中共有17个信号包括1个羰基碳3个连氧芳香碳，11个芳香碳信号。综上所述该化合物为一个带有2个甲氧基的生物碱类化合物[25,26]，对比文献表明该化合物的理化数据与文献报道的enterocarpamII数据一致。因此，该化合物被鉴定为：enterocarpamII。表4化合物4的氢谱和碳谱数据position4(inDMSO-d6)文献值(inDMSO-d6)δH(mult.,JinHz)δCδH(mult.,JinHz)δC1-125.8-125.727.40(s)110.07.83(s)109.9310.12(s,3-OH)154.210.08(s,3-OH)154.24-150.6-150.64a-124.0-124.058.60(d,8.4)121.68.62(d,8.4)121.65a-118.0-117.967.35(t,8.4)123.47.35(t,7.8,8.4)123.377.06(d,7.2)112.27.08(d,7.2)112.18-153.8-153.797.83(s)98.87.41(s)98.79a-127.1-127.110-133.9-133.910a-120.2-120.2C=O-168.4-168.3N-H10.77(s)-10.76(s)-4-OMe4.02(s)59.94.03(s)59.98-OMe3.98(s)57.03.99(s)57.04.结论本文通过对白叶瓜馥木的化学成分进行定向分离，从中分离鉴定了马兜铃内酰胺类化合物分别为10-amino-6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carbo-xylicacidlactam(1)、8-hydroxy-1,2,3,7-tetramethoxydibenz[cd,f]indol-4(5H)-one(2)、10-amino-8-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenanthrene-1-carboxylicacidlactam(3)和enterocarpamII。该研究为推动了白叶瓜馥木的化学成分提取研究，为未来探究其活性打下了基础，使海南瓜馥木植物研究更深一步，也推动了我国的药理学研究。参考文献赵春景,史曦凯.克班宁对耐药细胞K562/HHT逆转作用的研究[J].中国药理学通报,2000,16(l):58-60.赵春景,贾伟,梁明达,等.13种异哇琳类生物碱对体外GLC和HeIa细胞增殖的影响[J].中国药理学通报,1992,(5):398-399.ZhangY.N.,ZhongX.G.,ZhengZ.P.,etal.Discoveryandsynthesisofnewimmunosuppressive海南师范大学博士学位论文28alkaloidsfromthestemofFissistigmaoldhamii(Hemsl.)Merr.Bioorganic&medicinalchemistry,2007,15,988-996.GeY.W.,ZhuS.,ShangM.Y.,etal.AristololactamsandaporphinesfromthestemsofFissistigmaoldhamii(Annonaceae).Phytochemistry,2013,86,201-207.傅春燕，尹文清，陈凯玲，等。瓜馥木提取物对几种病原真菌抑菌活性的测定[J].安徽农业YangZ.,LuW.,MaX.,etal.Bioassay-guidedisolationofanalkaloidwithantiangiogenicandantitumoractivitiesfromtheextractofFissistigmacavalerieiroot.Phytomedicine,2012,19,301-305.蒋贵仲,陈灵.中药中马兜铃酸的毒性研究进展[J].中国农学通报,2008,24(9):84-87.JiangM.M.,ZhangX.,DaiY.,etal.AlkaloidsfromtherootbarksofGoniothalamuscheliensis.ChineseChemicalLetters,2008,19,302-304.ChenC.Y.,ChangF.R.,WuY.C..Cherimoline,anovelalkaloidfromthestemsofAnnonacherimola.TetrahedronLetters,1997,38,6247-6248.张航旗.头序瓜馥木化学成分及其抗类风湿关节炎活性研究[D].海南师范大学,2017.PrachayasittikulS.,ManamP.,ChinworrungseeM.,etal.BioactiveAzafluorenoneAlkaloidsfromPolyalthiadebilis(Pierre)Finet&Gagnep.Molecules,2009,14,4414-4424.CostaE.V.,daCruzP.E.O.,deLourençoC.C.,etal.AntioxidantandantimicrobialactivitiesofaporphinoidsandotheralkaloidsfromthebarkofAnnonasalzmanniiA.DC.(Annonaceae).Naturalproductresearch,2013,27,1002-1006..ProtoberberinealkaloidsfromFissistigmabalansae.Phytochemistry,1998,48,367-369.傅春燕,尹文清,周中流.瓜馥木中阿朴菲类生物碱的研究[J].中药材,2007,30,409–412.RoblotF.,HocquemillerR.,CaveA.Alcaloïdesd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