MMF在风湿科的应用

MMF在风湿科的应用

2021/6/271免疫抑制剂分类

肾上腺皮质激素：可的松、强的松钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB）（4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；2021/6/272免疫抑制剂的作用机制第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成,阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。2021/6/273免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。2021/6/274吗替麦考酚酯（MMF）

霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂2021/6/275

活性成分：吗替麦考酚酯（MMF）作用机理：新型免疫抑制剂。

MMFMPA阻止T和B淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞分化所需的嘌呤通路2021/6/276吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。代谢：

MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除：

MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(<1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。

2021/6/277高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。同时，MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-1842021/6/278MMF的作用途径干扰DNA合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶鸟嘌呤HGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞次黄嘌呤核甘酸脱氢酶黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

2021/6/279抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118作用机制其他作用2021/6/2710

MMF的临床应用移植肾小球疾病重症肌无力风湿免疫病肝移植；肾移植；心脏移植

范围广泛

肾病综合征

IgA肾病狼疮肾炎系统性硬化症炎症性关节炎系统性血管炎肺间质病变2021/6/2711LN骁悉维持治疗TMChan2005年在LUPUS《狼疮杂志》上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。

2．Contreras2004年在《新英格兰杂志》上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全2021/6/2712增殖性狼疮肾炎的维持期治疗2021/6/2713狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯

维持期：环磷酰胺静脉每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯环孢素诱导缓解期维持治疗期2021/6/2714

MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎

140例III,IV,V型病人(24周试验)

MMF(71人)

CTX(69人)12周时：-完全缓解 164-部分缓解 2117

-死亡 03-严重感染 16结论：-MMF较CTX在诱导缓解中更有效，MMF严重感染更少Ginzleretal.NEJM20052021/6/2715MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（MMF治疗133例，CTX治疗135例）两组病人的基线资料匹配结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性短期随访：MMF与CTX相当长期随访：MMF明显好于CTXMichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752021/6/2716bReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTXMMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752021/6/2717小结：MMF诱导LN缓解疗效：与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见无严重肾功能损害LN患者，可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物2021/6/2718狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯

维持期：环磷酰胺静脉每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯环孢素诱导缓解期维持治疗期2021/6/2719MMF在LN维持缓解中的作用59例LN病人(III型12例，IV型46例，V型1例)基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分(P=0.009)

余相似诱导缓解：激素+CTX最长7个月(0.5-1.0g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTX硫唑嘌呤(1-3mg/kg/日)MMF(0.5-3g/日)ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-9802021/6/2720ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高(P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似(CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%)硫唑嘌呤MMFCTX2021/6/2721无死亡或慢性肾衰发生的存活率72月随访MMF硫唑嘌呤CTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于CTX；MMF优于CTX

ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-9802021/6/2722维持治疗期间无复发率：MMF优于CTXContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980MMF硫唑嘌呤CTX

累计无复发存活率2021/6/2723硫唑嘌呤组MMF组环磷酰胺组闭经8632感染293277肺炎2215菌血症008脑膜炎003白细胞减少6210恶心呕吐71465MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组

ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980不良事件发生率2021/6/2724小结

对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全2021/6/2725狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯

维持期：环磷酰胺静脉每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯环孢素诱导缓解期维持治疗期2021/6/2726MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎

----从诱导缓解延续至维持治疗IV型狼疮肾炎病人64例

（MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治(每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF组33例（2.0g/日）CTX-AZA组31例（2.5mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点Chan,T.M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-842021/6/2727诱导治疗缓解缓解率：两组相似到达完全缓解时间：两组相似达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA相当MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3±8.9周19.7±11.2周2021/6/2728

激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应

激素+MMF激素+CTX-AZAP白细胞减少(<4x109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染

病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013

需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014

带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.0002021/6/2729吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究中华内科杂志2002年7第41卷第7期方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案：激素+MMF（0.5～2.0g/d）随访时间≥6个月黎磊石王海燕林善锬陈香美等结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积2021/6/2730吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究

吴东海，孙凌云，杨南萍，杨岫岩，张奉春

随机开放多中心，27例患者用药：MMF1.5g~2.0g/d，分两次服用泼尼松起始剂量为1.0mg／(kg·d)，6周后减量治疗第6个月时维持剂量10～15mg/d；

观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白肾功能、抗dsDNA、补体C3

患者存活率及不良反应中华临床免疫和变态反应杂志2021/6/2731MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率27例患者均存活存活率100%结论：MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN2021/6/2732MMF治疗的临床特点机理独特，疗效确切狼疮肾炎的诱导缓解维持治疗

安全性相对好与其它免疫抑制剂相比，MMF

肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低感染机会少诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用SollingerHW,etal.RS-61443-aphaseIclinicaltrialandpilotrescuestudy.Transplantation.1992;53:428-312021/6/2733结论在LN的诱导缓解治疗中疗效至少与CTX相当在维持治疗中与CTX相比降低了发生不良反应的风险，可作为CTX的替代药物2002年EULAR对于LN治疗指南已将MMF、硫唑嘌呤取代CTX成为维持期治疗的推荐药物2011年ACR将MMF作为LN诱导期治疗的推荐用药2021/6/2734LN治疗方面EULAR与ACR的异同ACR依据医生临床经验决定肾活检的时机依据种族选择不同的CTX诱导方案MMF、CTX联合激素是LN诱导改善的主要治疗方案AZA和MMF可用于维持改善治疗EULAR出现任何肾脏受累迹象均应早期肾活检将MMF列为大多数III-IV型LN患者免疫抑制剂初始治疗的首选药物推荐低剂量静脉CTX联合激素用于III-IV型LN患者认为AZA较多的复发风险2021/6/2735系统性血管炎Stassen、Latron等研究表明MMF联合激素主要用于ANCA相关性血管炎的治疗，尤其对CTX不能耐受的病人。但是在维持治疗阶段MMF和激素减量可能导致疾病的复发。2021/6/2736结缔组织相关的肺间质病变多为小样本回顾性研究结论：有助于改善患者的症状，大部分患者肺功能保持稳定，减少激素的用量，总体耐受好。2021/6/2737系统性硬化症172例PSS回顾性分析，109例接受MMF治疗，发现MMF治疗的患者发生肺纤维化的几率降低，五年生存率更高Derk一项前瞻性研究15处于皮肤肿胀期的PSS使用MMF12个月，治疗超过3月的患者，经罗南评分硬化改善，外周血管受累和总健康状况有明显改善，肺功能有改善趋势。2021/6/2738吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性方法：82例RA患者随机分成3组，三组患者在年龄，性别，病情等方面无显著性差异。用药方法：A组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日1次，疗程4周。B组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日1次，加泼尼松10mg口服，每日1次，疗程4周。C组：甲氨蝶呤10mg口服，每周1次，加泼尼松10mg口服，每日1次，疗程4周。2021/6/2739

吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性2021/6/2740吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性疗效评价：经药物治疗四周后观察到：A组30例患者中显效5例，有效12例总有效率57%。B组25例患者中显效6例，有效13例总有效率76%。C组27例患者中显效5例，有效14例总有效率70%。A组B组差异显著，B