医学教程 第九章固有免疫

医学免疫学第九章固有免疫中国科学技术大学田志刚第一节

固有免疫系统的组成第二节

固有免疫识别第三节

固有免疫应答第四节

固有免疫系统的调节第一节

固有免疫系统的组成固有免疫（innateimmunity）是指机体与生俱有的抵抗体外病原体侵袭、清除体内抗原性异物的一系列防御能力，为机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，由体内长期进化形成的固有免疫系统（innateimmunitysystem）所执行。固有免疫系统由固有免疫屏障、固有免疫分子和固有免疫细胞组成。固有免疫屏障是机体抵御微生物入侵的防线屏障系统效应机制皮肤眼/鼻/口腔呼吸道肠道物理屏障表皮层机械防护表面气流和液流黏液、分泌物纤毛运动++--+-+++-+++++-化学屏障分泌物抗菌物质脂肪酸β防御素、片层体、组织杀菌素溶菌酶组织素、β防御素肺表面活化剂α防御素、组织杀菌素低pH、胃蛋白酶α防御素、凝集杀菌素、组织杀菌素微生物屏障正常菌群++++

抵抗病原体进入机体形成感染灶的多种屏障体内屏障由某些特殊结构组成血-脑屏障：介于血液与脑组织之间。血-胎屏障：又称胎盘屏障，由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞组成。血-胸腺屏障：位于胸腺皮质。气-血屏障：位于肺泡中。固有免疫分子是抑菌、杀菌、启动和参与固有免疫应答的效应分子抗菌肽：具有抗菌活性短肽的总称。主要包括：防御素、组织杀菌素以及组织素。溶菌酶：属低分子量不耐热碱性蛋白质。急性期蛋白：由巨噬细胞产生的一组血清蛋白，其产生仅依赖于细胞因子（TNF-

、IL-1

和IL-6）的存在。包括血清淀粉样蛋白（仅见于小鼠）、纤维蛋白原、甘露糖结合凝集素和C反应蛋白等。补体：在机体感染早期发挥溶菌作用。细胞因子和黏附分子固有免疫细胞是固有免疫应答的主要成分吞噬细胞树突状细胞（DC）自然杀伤细胞（NK）固有样淋巴细胞（B1、γδT、NKT）肥大细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞吞噬细胞主要由单核/巨噬细胞和中性粒细胞组成吞噬细胞对侵入机体的病原体或者其他异物的应答主要包括识别（recognition）、吞噬（ingestion）和消化（digestion）三个阶段，总称为噬菌作用（phagocytosis）。巨噬细胞的识别受体和噬菌作用吞噬细胞吞噬病原体后有氧代谢活跃，在短时间内耗氧量显著增加，这一现象称为呼吸爆发。抗菌机制特异性产物酸性环境pH3.5~4.0，抑制细菌或杀菌毒性氧来源产物超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基游离基、次氯酸毒性一氧化氮一氧化氮（NO）抗菌肽防御素和阳离子蛋白酶类溶菌酶、酸性水解酶竞争结合分子乳铁传递蛋白、维生素B12结合蛋白吞噬细胞产生和释放的抗菌因子单核细胞（monocyte,Mo）约占外周血白细胞总数的3%，在血液中可停留8小时左右。穿越毛细血管内皮后迁移到不同的组织，分化成为组织特异性的M

，寿命可达数月以上。白细胞中体积最大的细胞。具有很强的吞噬能力。巨噬细胞（macrophage,M

）几乎分布于机体的各种组织中，一部分M

定居于组织器官中成为组织特异性的M

。表面具有多种分子，与细胞的功能状态密切相关。具有广泛的生物学功能：噬菌作用、参与和促进炎症反应、抗原加工及提呈、免疫调节作用、清除凋亡细胞、杀伤肿瘤和病毒感染细胞、创伤愈合等。根据免疫功能分为M1型和M2型两类。M1型为经典活化的M

，IFN-

可以激活M

并释放细胞因子IL-12和IL-23，在Th1型免疫应答中作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。M2型是可选择活化的M

，IL-4和IL-13可以激活这类M

并介导纤维化组织的修复及体液免疫应答。中性粒细胞（neutrophil）属于小吞噬细胞，寿命短、更新快、数量多。胞浆中有大量分布均匀的中性细颗粒，这些颗粒多是溶酶体，内含髓过氧化酶、溶菌酶、碱性磷酸酶和酸性水解酶等丰富的酶类，与中性粒细胞的吞噬和消化功能密切相关。中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌等多种生物学功能，中性粒细胞表达IgGFc受体，可以通过补体依赖性和抗体依赖性途径发挥吞噬和杀伤效应。自然杀伤细胞（NK细胞）NK细胞是淋巴细胞的一个亚群，约占外周血淋巴细胞的10%~15%。无须抗原的预先刺激与活化即能够直接杀伤被病毒感染的自身细胞或者肿瘤细胞，因此称为自然杀伤细胞。NK细胞体积较大，胞浆中含有较为粗大的嗜苯胺细胞颗粒，故又被称作大颗粒淋巴细胞。人类NK细胞表型标志是CD56+CD16+CD19−CD3−。不表达T细胞（TCR

或TCR

或CD3）和B细胞（CD19或BCR）所特有的膜表面分子。NK细胞的分化发育?ELPNKpiNKmNK胸腺NKpiNKmNK肝脏NKpiNKmNK淋巴结NKpiNKmNK脾脏骨髓HSCELPNKpiNKmNK小鼠NK细胞发育的表型HSCNKpiNKmNK发育阶段12345CD122NKG2DNK1.1CD94Ly49IFN-gDX5小鼠NK细胞功能亚群划分CD27hiCD27loLy49C/I+Ly49C/I+++CD94-NKG2++CD94-NKG2++CXCR4CXCR4CXCR3CD11bhi细胞因子+++杀伤活性++细胞因子+杀伤活性+CD11bhiKLRG1++CD11bhiCD27hiCD11bhiCD27lo人类CD56bright和CD56dimNK细胞功能亚群划分CD56brightCD56dimKIR+KIR+++CD94/NKG2A+++CCR7CXCR1CX3CR1细胞因子+++细胞因子+杀伤活性+杀伤活性+++CD16dimCD16brightCD56brightCD56dimIL-2RcIL-2RcCD94/NKG2A+CXCR3受体CD结构配体信号分子2B4CD224Ig单体CD48ITSM,SAPKIR2DS1CD158hIg单体HLA-C,N77/K80DAP12KIR2DS2CD158jIg单体未知DAP12KIR2DS4CD158iIg单体HLA-Cw4DAP12KIR3DS1CD158e2Ig单体未知DAP12KIR2DL4CD158dIg单体HLA-GFcεRI

NKp46（NCR1）CD335Ig单体HVFcεRI

,CD3

NKp44（NCR2）CD336Ig单体HVDAP12NKp30（NCR3）CD337Ig单体Pp65,BAT-3,B7-H6FcεRI

,CD3

FCGR3（Fc

RIII）CD16Ig单体IgGFcεRI

,CD3

人类NK细胞的活化性受体受体CD结构配体信号分子DNAM-1CD226Ig单体CD112,CD155ProteinkinaseCSLAMF7（CRACC）CD319Ig单体CRACCITSM,EAT2SLAMF6无Ig单体NTB-AITSMTACTILECD96Ig单体CD112,D155未知CD27CD27Ig单体CD70TRAF2,TRAF5,SIVACD94-NKG2C（KLRD1-KLRC2）CD159cC凝集素异源二聚体HLA-EDAP12CD94-NKG2E无C凝集素异源二聚体HLA-EDAP12人类NK细胞的活化性受体受体CD结构配体信号分子NKG2D（KLRK1）CD314C凝集素同源二聚体ULBP1-4,MICA,MICBDAP10NKp80（KLRF1）无C凝集素同源二聚体AICL未知人类NK细胞的活化性受体受体CD结构配体信号分子KIR2DL1CD158bIg单体HLA-C,N77/K80ITIMKIR2DL2CD158b1Ig单体HLA-C,S77/N80ITIMKIR2DL3CD158b2Ig单体HLA-C,S77/N80ITIMKIR3DL1CD158e1Ig单体HLA-Bw4ITIMKIR3DL2CD158kIg同源二聚体HLA-A3,HLA-A11ITIMKIR2DL5AKIR2DL5BCD158fIg单体未知ITIMLAIR-1CD305Ig单体CollagenITIMLILRB1（ILT2）CD85jIg单体HLA-IITIM人类NK细胞的抑制性受体受体CD结构配体信号分子SIGLEC7（p75）CDw328Ig单体

-2,8disialicacidITIMCEACAM1CD66aIg单体CD66ITIMCD94-NKG2A（KLRD1-KLRC1）CD159aC凝集素异源二聚体HLA-EITIMKLRG1

C凝集素同源二聚体CadherinsITIMNKR-P1A（KLRB1）CD161C凝集素同源二聚体LLT-1ITIM2B4CD224Ig单体CD48ITSMTIGIT

1IgV结构域CD155（PVR）,CD112（PVRL2）SHIP1,β-arrestin2,ITIM人类NK细胞的抑制性受体NK细胞识别感染细胞的主要活化性受体活化性和抑制性信号的平衡决定NK细胞的功能①直接杀伤效应：释放穿孔素和颗粒酶。②通过表达膜TNF家族分子的杀伤效应：FasL，TRIAL，mTNF等。③借助ADCC作用发挥杀伤效应：通过抗靶细胞抗体IgG1和IgG3作为桥梁，其Fab端特异性识别靶细胞，Fc段与NK细胞FcγRⅢ结合，产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

固有样淋巴细胞（innate-likelymphocyte，ILL）ILL是体内存在的一小群淋巴细胞，表达RAG-1和RAG-2，经历抗原受体基因重排的过程，但多样性很有限。由于它们的受体相对恒定，且仅存在于机体的特殊部位，对识别的抗原应答不需要经历克隆扩增，因此称为ILL。B1细胞上皮

T细胞NKT产生天然抗体，介导黏膜免疫，抗肺炎球菌感染快速产生细胞因子快速产生细胞因子直接识别病原体PAMP识别MHCⅠβ相关分子识别CD1d提呈的脂类抗原再次刺激应答程度不变再次刺激应答程度不变再次刺激应答程度不变固有样淋巴细胞固有淋巴细胞（innatelymphoidcell,ILC）ILC是一类新近定义的细胞家族，在进化上高度保守，来源于共同淋巴样祖细胞，其发育分化依赖于转录因子Id2（inhibitorofDNAbinding2）以及细胞因子信号如IL-2Rγ链，在机体固有免疫应答、淋巴样组织形成、组织重塑以及修复中发挥重要作用。具有以下三个主要特征：不经历RAG依赖的抗原受体基因重排的过程；不表达髓样细胞和树突状细胞的表型分子；具有淋巴样细胞形态。目前ILC可划分为3种类型：ILC1，依赖于转录因子T-bet，表达NKp46及NK1.1分子，分泌细胞因子IFN-γ，不分泌Th2和Th17相关的细胞因子，主要分布于肝脏、肠道，在抵抗胞内菌感染过程中发挥重要作用。ILC2，依赖于转录因子GATA-3，在IL-25、IL-33以及胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等刺激下分泌IL-4、IL-5及IL-13，主要分布于肺脏、肠道固有层、骨髓、肝脏及皮肤等部位，在抗蠕虫和线虫感染中发挥重要作用。ILC3，依赖于转录因子RORγt，分泌细胞因子IL-17A或/和IL-22，主要分布于扁桃体及肠道固有层，在抗细菌感染中发挥重要作用。肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞

嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞膜表面分子CD分子CD9、CD32、CD116、CD11bCD35、CD15、CD43、CD24、CD144CD9、CD17、CD25、CD33、CD38、CD43、CD114、CD154CD117、

CD33、CD2、

CD25、CD35、

CD63、CD69补体受体C3a、C5a、C567C3a、C5a、C567C3a、C4a、C5a趋化因子受体IL-8、GCP-2、NAP-2、GRO、ECF-A、ENA-78IL-8、MCP-1、MIP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、Eotaxin-2、RANTESMIP-1α、MIP-1β、CCR3FcεRⅠ通常不表达表达表达嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞膜表面分子及其生物学活性比较

嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞生物学活性细胞因子分泌TGF-α、TGF-β、IL-3、GM-CSF、IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-αIL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、IL-13IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-1、RANTES免疫功能吞噬缓慢，主要是选择性吞噬抗原抗体复合物；对寄生虫有杀伤作用；参与表皮增生和纤维生成；对Ⅰ型超敏反应具有拮抗和调节作用介导Ⅰ型超敏反应；机体Th2型免疫应答重要的触发因素；参与机体抗肿瘤免疫应答；抗寄生虫免疫应答介导Ⅰ型超敏反应；可作为APC，加工、提呈抗原，启动免疫应答；促进T、B细胞和APC的活化；具有吞噬功能；第二节

固有免疫识别“模式识别理论”：即固有免疫系统由胚系基因编码的保守性识别受体来识别病原体所特有的保守性分子模式，区分出“非己”物质，并选择合适的方式将其清除。被识别的靶分子称作病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP），对应的识别受体称为模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）。“危险模式理论”：启动免疫应答的关键因素是由机体自身细胞产生和释放的内源性分子，称为损伤相关的分子模式（damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs）。PAMP是病原体相关的外源性危险信号PAMP是指一类或一群特定病原菌（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守且对病原体生存和致病性必要的分子结构，不存在于人类。主要包括两类：以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分。

细菌细胞壁的组成脂多糖（LPS）脂磷壁酸（LTA）脂阿拉伯甘露聚糖

（LAM）肽聚糖（PGN）真菌多糖葡聚糖非甲基化寡核苷酸

CpGDNA双链RNA（dsRNA）单链RNA（ssRNA）DAMP是自身细胞所释放的内源性的危险信号DAMP指由机体自身细胞产生和释放的内源性分子，即内源性危险信号。可分为两类，分别来自胞内和胞外。①由应急细胞特别是受损或坏死组织细胞快速释放。主要包括高迁移率组蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、尿酸结晶、肝癌来源的生长因子（HDGF）以及S100蛋白等。②在坏死细胞释放的蛋白酶和水解酶作用下诱导产生，主要包括胞外基质的解离片段和受损的基质成分，例如透明质酸和硫酸肝素。PRR是固有免疫细胞用于识别PAMP/DAMP的分子是一类主要表达于固有免疫细胞表面、内体、溶酶体、细胞质中的非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP/DAMP的识别分子。由胚系编码的有限个基因就能完成有效识别，来自不同组织的同类固有免疫细胞均表达相同的PRR，具有相同的识别特性；PRR与PAMP/DAMP结合后，即能迅速激活效应细胞，介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。PRR类别分布主要成员可溶型体液、血液CRP、MBL、LBP细胞吞噬型细胞膜MR、SR、CR、FcR、fMLP信号转导型细胞膜TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、

TLR10、TLR11内体、溶酶体TLR3、TLR7、TLR8、TLR9细胞质NLR、RLR固有免疫系统的主要模式识别受体可溶型PRR是可识别PAMP/DAMP游离于体液中的效应分子细胞吞噬型PRR是识别PAMP或DAMP的膜效应分子信号转导型PRR可识别PAMP或DAMP并介导信号传递TLR分布广泛并识别细胞内外脂类、蛋白类和核酸类等PAMP或DAMP受体主要表达细胞细胞定位识别的PAMP配体来源TLR1M

、DC、PMN、肥大细胞细胞膜三酰基脂多肽细菌、分枝杆菌、寄生虫TLR2M

、DC、PMN、肥大细胞细胞膜

肽聚糖、LTAG+细菌细菌脂蛋白

分枝杆菌酵母多糖、磷酸酰甘露聚脂糖真菌GPI连接蛋白锥虫病毒某些蛋白成分病毒TLR的主要分布和所识别的PAMP受体主要表达细胞细胞定位识别的PAMP配体来源TLR3小鼠M

、DC、NK、EC、上皮细胞细胞内体溶酶体dsRNA、poly（I:C）病毒、人工合成TLR4M

、DC、PMN、肥大细胞、嗜酸粒细胞细胞膜LPSG-细菌LTAG+细菌甘露糖、酸性多糖

真菌融合蛋白RSVTLR5Mo、DC、TC、NK、肠道上皮细胞细胞膜

鞭毛蛋白细菌TLR的主要分布和所识别的PAMP受体主要表达细胞细胞定位识别的PAMP配体来源TLR6Mo、M

、PMN、BC、NK细胞膜二酰基脂多肽支原体酵母多糖真菌LATG+菌TLR7pDC、PMN、BC、嗜酸粒细胞细胞内体溶酶体ssRNA病毒咪唑喹啉类分子人工合成TLR8Mo、M

、PMN、

DC、NK细胞内体溶酶体ssRNA病毒TLR9pDC、NK、PMN、BC、嗜酸粒细胞细胞内体溶酶体非甲基化CpGDNA细菌、病毒疟原虫色素疟原虫TLR10pDC、B细胞细胞膜未知未知TLR的主要分布和所识别的PAMP受体内源性配体相关疾病TLR2双糖链蛋白多糖HMGB1透明质酸片段系统性炎症损伤、缺血、炎症肺炎TLR3RNA（死细胞来源）皮肤损伤或愈合、风湿性关节炎TLR4髓系相关蛋白8/14（Mrp8/14）纤连蛋白Ⅲ型重复外结构A透明质酸片段肺表面活性蛋白AHMGB1氧化磷脂双糖链蛋白多糖热休克蛋白（HSP70、HSP60、HSPGp96）炎症或脓毒血症肺炎、肺损伤系统性炎症TLR的内源性配体及相关疾病受体内源性配体相关疾病TLR7/8核内小RNASLETLR9HMGB1染色质-IgG复合物自身免疫性疾病TLR的内源性配体及相关疾病TLR是进化上高度保守的胚系编码的Ⅰ型跨膜蛋白TLR的结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分。胞外区由16~28个前后相连的片段组成，各片段包括20~30个氨基酸残基，带有保守的LxxLxLxxN基序（L亮氨酸，x任意氨基酸，N天冬氨酸），称为富含亮氨酸的重复序列（leucine-richrepeat，LRR），LLR部分构成配体结合区。跨膜区是富含半胱氨酸的结构域。胞内区含有与Toll及IL-1R同源的TIR结构域（Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR），含有三个保守的氨基酸序列，称为小盒（box），是起始下游信号转导的核心元件。借此，该结构域可与胞内其他含有相同TIR结构域的接头蛋白分子相互作用，募集信号分子，启动一系列胞内级联信号，将特异性的刺激信号传递到细胞核，诱导免疫相关和促炎基因的活化和表达。TLR主要以同源或异源二聚体形式发挥作用，例如，TLR2与TLR1或TLR6相互作用形成异源二聚体，其他TLR主要形成同源二聚体。TLR的信号转导依赖于胞浆区的接头蛋白分子、蛋白激酶和转录因子主要的TLR的结构、分布及信号分子TLR具有促吞噬、诱发炎症和启动T细胞免疫应答的作用①上调与吞噬有关的基因表达，增强吞噬细胞的吞噬及杀伤能力；②诱导Ⅰ型干扰素的产生，提高机体对病原体的抵抗能力和清除能力；③激活NF-

B等转录因子，引起多种细胞因子和趋化因子的合成和分泌，诱发炎症反应并介导M

和中性粒细胞向炎症部位浸润；④募集活化NK细胞、DC，促进DC向T细胞提呈抗原，启动T细胞应答；⑤活化T细胞产生的细胞因子（如IFN-

）进一步活化单核吞噬细胞，从而发挥固有免疫和适应性免疫的桥梁作用。RIG-I样受体家族感知存在于细胞质中的病毒RNARIG-I样受体（RIG-I-likereceptor，RLR）家族属于Ⅰ型膜蛋白，在绝大多数组织细胞中均低量表达，在病毒或IFN刺激下迅速上调，可以直接结合病毒RNA。已知的RLR包括视黄醇诱导基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相关抗原5（MDA-5）和遗传学和生理学实验室蛋白2（LGP2）。固有免疫识别受体对病毒的识别和信号通路NOD样受体家族感知存在于细胞质中的病原体NOD样受体（NOD-likereceptor，NLR）家族分布在细胞质中，可识别细胞质中不同的PAMP和内源性危险分子DAMP，是抗细胞内病原菌感染的固有免疫信号通路中重要的受体。目前已经在人类发现23种NLR，在小鼠发现34种NLR。人类NLR家族NLR对胞浆PAMP和DAMP的识别和信号通路NLRP亚家族与炎症小体NLRP3主要表达在M

、外周血白细胞，N末端含有PYD效应结构域。NLRP3可识别并结合MDP、细菌mRNA、单核细胞增多性李斯特菌、金黄色葡萄球菌等PAMP和细胞外ATP、尿素结晶等DAMP，使NLRP3发生构象改变，暴露NOD结构域，继而寡聚化，并通过PYD-PYD相互作用募集凋亡相关微粒蛋白（ASC）接头分子，形成含有NLRP3、ASC、Cardinal和caspase-1的炎症小体（inflammasome）。ASC通过CARD-CARD相互作用募集pro-caspase-1，导致其构象发生改变，产生活性caspase-1，裂解pro-IL-1

和pro-IL-18，产生炎性细胞因子IL-1

和IL-18。目前已鉴定出四种炎症小体，分别称为NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、IPAF炎症小体和AIM2炎症小体，均含有ASC、caspase蛋白酶以及一种NLR家族蛋白（如NLRP1）或HIN200家族蛋白（如AIM2）。DNA识别受体家族感知胞浆中细菌或病毒DNA除了TLR9可识别细菌或病毒DNA外，还有DNA依赖的干扰素调节因子激活物（DAI），黑色素瘤缺失因子2（AIM2）和DNA依赖性RNA聚合酶Ⅲ（PolⅢ）等DNA识别受体。DAI能够直接结合dsDNA，诱导Ⅰ型干扰素的分泌，继而正反馈诱导DAI的表达。AIM2能够结合DNA，促进IFN-β产生。AIM2通过形成炎性小体，诱导促炎性细胞因子的分泌。PolIII能够介导胞质DNA的识别，并诱导产生IFN-β，最终激活机体固有免疫应答，参与病毒的清除。第三节固有免疫应答固有免疫应答是指固有免疫分子和固有免疫细胞在遇到病原体或其他异物时，被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。固有免疫应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段，以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体，是宿主免疫防御的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答。常见病原微生物有五类,通过多种方式损伤机体环境中多种病原微生物可引起感染，主要包括细菌、病毒、真菌、原虫和蠕虫五大类。病原体直接损伤组织的机制：①释放外毒素，通过与宿主细胞表面受体结合导致宿主细胞损伤或凋亡；②本身固有的成分内毒素，可引起吞噬细胞产生细胞因子，产生局部的或系统的症状；③胞内寄生菌直接损伤被感染的细胞。病原体间接损伤组织的机制：①在感染早期活化的中性粒细胞释放多种蛋白活性物质和小分子炎性介质，在控制感染的同时引起组织损伤；②针对病原体特异性的抗体与病原体形成抗原-抗体复合物，沉积在肾脏、血管等处，引起局部组织的损伤；③针对病原体特异性的抗体与宿主组织细胞交叉反应，引起自身免疫性疾病；④活化的细胞毒T细胞杀伤病原体感染的组织细胞，导致组织损伤。免疫应答有三个时相

免疫应答的时相抗感染固有免疫应答是感染早期多细胞、多分子参与的炎症反应炎症反应参与炎症反应的介质主要包括细胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6等）、血浆酶介质（如缓激肽、血纤肽、纤溶酶、过敏毒素等）和脂类炎症介质（如血小板激活因子、前列腺素、白三烯等）。炎症的主要作用为：①把效应分子和效应细胞输送到感染部位，以增强M

对入侵病原体的杀伤作用；②提供微血管血液凝集的一个生理屏障，防止感染通过血液扩散（抗感染炎症屏障）；③促进损伤组织的修复。中性粒细胞是首先到达感染部位的效应细胞中性粒细胞渗出毛细血管壁到达感染部位细胞因子在固有免疫应答中发挥重要作用IL-1

、IL-6和TNF-

在机体抗感染免疫中的生物活性NK细胞对病原体感染细胞的细胞毒作用NK细胞可通过释放穿孔素、颗粒酶、表达FasL和分泌TNF-

杀伤被感染细胞。活化的NK细胞可分泌IFN-

/

，一方面干扰病毒复制，同时激活M

，增强机体抗感染能力。在抵御某些真菌类感染过程中，NK细胞不仅可直接杀灭真菌，且可通过释放大量TNF-

、IFN-

和GM-CSF等细胞因子，活化和招募中性粒细胞，从而最终清除或控制真菌感染。在抵御胞内寄生菌感染过程中，NK细胞提供二个关键作用，一是杀伤胞内感染的Mo；二是释放细胞因子以活化Mo来杀伤其潜在的胞内菌。NK细胞甚至能够直接杀伤寄生虫。NK细胞对病毒感染的固有免疫应答其他固有免疫细胞在固有免疫应答中也发挥作用NKT细胞参与机体抗细菌、病毒、真菌和原虫感染。活化的NKT细胞可分泌大量的IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13和其他细胞因子，进而活化其他免疫细胞，发挥免疫防御功能。

T细胞参与抗病原微生物，特别是抗胞内寄生菌的早期免疫应答。黏膜上皮组织中

T细胞可识别CD1分子提呈的分枝杆菌抗原而被活化，也可直接识别HSP65或某些病毒和胞内寄生菌如李斯特菌而被激活。活化的

T细胞释放细胞毒性效应分子如穿孔素、粒酶，表达FasL以及分泌IFN-γ，从而杀伤病毒和胞内寄生菌感染的靶细胞，以及一些表达热休克蛋白和异常表达CD1分子的靶细胞，最终清除感染细胞和病原微生物。B1细胞可以识别并结合某些细菌表面共有的多糖抗原而被活化，在较短的时间内（48小时）即可产生以低亲和力IgM为主的抗体。肠道固有层与腹腔中的B细胞多为B1细胞。嗜酸性粒细胞对寄生虫具有杀伤作用；嗜酸性粒细胞分泌的IL-1

、IL-6、IL-8、TNF-

、TGF-

和TGF-

均在急性和慢性炎症反应中发挥作用。嗜碱性粒细胞参与机体抗寄生虫免疫应答。第四节

固有免疫系统的调节固有免疫应答存在系统性自身调节固有免疫应答启动适应性免疫应答固有免疫影响适应性免疫应答的类型和强度固有免疫通过免疫调节维持自身免疫耐受固有免疫应答存在系统性自身调节①活化的M

和DC产生IFN-

/

、IL-12、IL-18、IL-15等细胞因子，可活化NK细胞，产生IFN-γ和TNF-

等细胞因子，IFN-γ和TNF-

又可促进M

活化和DC的成熟；②DC通过CD1d提呈脂类抗原活化NKT细胞，产生IFN-γ和TNF-

，促进NK细胞、M

、DC的活化；③活化的

T细胞在局部释放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-

、GM-CSF、TNF-

等细胞因子参与免疫调节，增强机体非特异性免疫防御功能；④肥大细胞与DC相互作用，可以促进肥大细胞释放TNF-

、INF-