风湿病诊疗规范

类风湿关节炎类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以对称性、多关节、小关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，主要表现为关节肿痛，晚期可出现强直和畸形、功能受损，好发于中青年女性。临床表现1、一般症状常缓慢起病，低热、乏力、纳差、体重减轻。2、关节表现⑴手关节炎累及近端指间关节、掌指关节、腕关节，手指梭形肿胀。⑵晨僵持续时间常与病情活动程度一致。⑶其他关节颈椎、肩、肘、膝、踝、足及颞颌关节均可受累。⑷关节畸形双手尺侧偏斜，手指天鹅颈畸形、纽扣花畸形，关节变形。⑸类风湿结节关节背侧韧性结节，多无痛。⑹关节周围肌腱、滑囊受累，导致神经受压、关节周围囊肿。3、关节外表现部分患者病情活动时有胸膜炎、间质性肺炎、心包炎、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大等。实验室检查1、一般检查轻、中度贫血，ESR、CRP增高。2、免疫学检查⑴血清免疫球蛋白增高。⑵抗核抗体10%~20%阳性。⑶类风湿因子70%~80%阳性。⑷RA特异性自身抗体抗RA33抗体、抗核周因子抗体(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝抗体(AFA)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)。3、滑液检查半透明，黄色，细胞数(3~5)×109/L。4、其他检查X线检查，骨质疏松、骨质破坏、关节间隙狭窄、畸形。B超和MRI可发现早期滑膜炎。诊断标准表11987年美国风湿病学会的RA分类标准条件定义1晨僵关节及其周围僵硬感至少持续1h2≥3个以上关节区医生观察到下列14个区（两侧的近端指间关节、掌指关的关节炎节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中至少3个有软组织-肿胀或积液（不是单纯骨隆起）3手关节炎腕、掌指或近端指间关节区中，至少有一个关节区肿胀4对称性关节炎左右两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)5类风湿结节医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节6RF阳性任何检测方法证明血清中RF含量异常（该方法在健康人群中的阳性率<5％）7影像学改变在手和腕的后前位相上有典型的RA影像学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙注：以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断RA，条件1-4必须持续至少6周（引自ArthritisRheum,1988,31:315-324）2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出了新的RA分类标准和评分系统，即至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据（临床或超声或MRI）；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA（表2）。表2ACR/EULAR2009年RA分类标准和评分系统关节受累情况受累关节情况受累关节数（个）得分（0-5分）中大关节102-101小关节1-324-103至少一个为小关节＞105血清学得分（0-3）RF或抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP抗体至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP抗体至少一项高滴度（＞正常上限3倍）阳性3滑膜炎持续时间得分（0-1分）＜6周0＞6周1急性时相反应物得分（0-1分）CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1鉴别诊断1、强直性脊柱炎⑴多见于青少年男性。⑵以骶髂关节、腰椎病变为主。⑶类风湿因子阴性，HLA-B27阳性。2、风湿性关节炎⑴链球菌感染史。⑵游走性大关节炎。2⑶心脏受累。⑷ASO阳性，RF阴性。⑸阿司匹林疗效好。3、系统性红斑狼疮⑴系统病变常见。⑵皮疹。⑶抗Sm抗体、抗ds-DNA抗体阳性。治疗治疗目的：控制炎症，缓解症状，控制病情发展，防止关节畸形，保持关节功能。1、药物治疗非甾体类抗炎药(NASIDs)，避免两种以上同用，同时护胃治疗。糖皮质激素,对NASIDs疗效不理想或症状重的患者加小剂量泼尼松口服，对系统症状者短期中大剂量激素。2、缓解病情药(DMARDs)，又叫慢作用药。甲氨蝶呤，每周10～15mg，口服或静脉注射。柳氮磺吡啶，每日2～4g口服，磺胺过敏者禁用。来氟米特，20mgqd.羟氯喹，200mgbid.雷公藤总甙片，10～20mgtid.帕夫林，0.6tid.硫唑嘌呤，100mg/日。环孢素，3～5mg/kg/d。治疗期间监测血象、肝功、肾功。3、生物治疗抗TNF药物，Inflixirmab和Etanercep，国产药益赛普(rh-TNFR-Ig)25mg皮下注射，每周2次。IL-1受体拮抗剂，抗CD-20单抗。4、手术治疗⑴滑膜切除药物疗效不佳时选用。⑵关节置换晚期关节严重功能障碍时可考虑。5、对症治疗心理疏导，急性期休息、关节制动，恢复期功能锻炼。强直性脊柱炎强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种主要累及骶髂关节、脊柱、外周关节的慢性、全身性、进行性疾病好发于青壮年男性，有家族聚集性。临床表现1、起病缓慢低热、乏力等。2、腰痛起病隐匿，可呈间断性，伴晨僵，休息不能缓解，活动后减轻。3、附着点炎胸肋关节、棘突、坐骨结节、足跟等处疼痛，胸廓活动受限。4、外周关节炎症下肢大关节多见，不对称，较少出现持续性和破坏性。5、脊柱自下而上受累，疼痛、僵硬，驼背畸形，至全脊柱强直。6、关节外表现眼部多见，葡萄膜炎、虹膜炎，病情较重者可有主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、心脏传导阻滞、心包炎、肺纤维化、马尾综合症及肾损害等。实验室检查1、血常规可有轻度贫血和白细胞升高。2、ESR、CRP升高，约50%患者血清碱性磷酸酶、肌酸激酶升高。3、90%患者HLA-B27阳性。4、类风湿因子阴性，血清免疫球蛋白增加。5、X线检查双侧骶髂关节炎，按纽约诊断标准分为5级：0级为正常X线；Ⅰ级为可疑改变；Ⅱ级为轻度异常，关节面模糊、局限性侵蚀；Ⅲ级为中度异常，骶髂关节侵蚀、硬化，关节间隙增宽或狭窄，部分强直；Ⅳ级为严重异常，关节融合或强直。CT较普通X线更能发现早期轻微变化。脊柱可出现椎体骨质疏松、方形变，脊柱竹节样变。外周关节也可出现侵蚀性变化。诊断标准1984年修订纽约标准：1、临床标准⑴下腰痛3个月以上，休息无缓解，活动后减轻。⑵腰椎前屈、后伸、侧弯活动受限。⑶胸廓活动度低于同年龄、同性别正常人。2、放射学标准双侧骶髂关节炎大于Ⅱ级或单侧骶髂关节炎大于Ⅲ级。肯定强直性脊柱炎：符合放射学标准和一项以上临床标准。可能强直性脊柱炎：符合3项临床标准或符合放射学标准而不具备任何临床标准。鉴别诊断1、机械性腰痛常有外伤史，发病急，无家族史，晨僵不明显，范围较局限，活动后疼痛加重，可有神经定位征，直腿抬高试验阳性，炎性反应物正常，多在6周内恢复。2、结核性脊柱炎结核中毒症状，常侵犯第10胸椎至第1腰椎，骶髂关节多为单侧受累。治疗1、缓解症状NSAIDs药，缓解疼痛效果好，严重患者或伴关节外表现可用糖皮质激素。2、改善病情药，同类风湿关节炎，柳氮磺吡啶改善中轴关节病变效果好，还可选用沙利度胺。3、手术治疗，晚期关节严重畸形者可性关节置换术。4、日常生活中功能锻炼很重要，维持正常姿势，进行深呼吸。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种多因素参与累及多系统的自身免疫性疾病，体内出现多种自身抗体，临床表现复杂，缓解与发作常交替出现，肾脏衰竭、感染、中枢神经系统受损是主要死亡原因。临床表现1、发热80%以上患者发热，各种热型均可见。2、皮肤粘膜病变蝶形红斑、盘状红斑，还有甲周红斑、网状青斑、冻疮样皮损等，58%对光敏感，50%～71%伴脱发,20%～40%有粘膜溃疡。3、关节肌肉病变90%患者诉关节疼痛，股骨头坏死不少见，肌痛肌无力常见，5%出现肌炎。4、肾炎几乎所有患者肾脏病理异常，约50%～70%出现肾炎表现，浮肿、蛋白尿、血尿、管型尿，至肾功能衰竭。5、浆膜腔积液心包积液、胸腔积液，常规检查介于渗出液与漏出液之间，可查到自身抗体。6、心血管心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常，雷诺现象。7、呼吸系统胸膜炎、肺实质浸润、肺不张、间质性肺炎。8、神经系统35%～50%表现神经精神狼疮，头痛、呕吐、昏迷、癫痫样发作、横贯性脊髓炎、周围神经炎、幻觉、悒郁等。9、血液系统血细胞减少，淋巴结、肝脾肿大。10、消化系统约40%患者纳差、腹痛、呕吐、腹泻，严重者出血、梗阻。11、泌尿系统尿频、尿急，类似泌尿系感染。实验室检查1、一般检查血、尿常规见上，血沉增快。2、自身抗体⑴抗核抗体谱80%～95%抗核抗体阳性，以均质型、周边型多见，效价与病情活动性一致。抗Sm抗体和抗dsDNA抗体是SLE标志性抗体，敏感性分别为20%～25%和40%～50%。还可有抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗DNP抗体。⑵抗磷脂抗体⑶抗组织细胞抗体抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗神经元抗体等。3、血清总补体及C3、C4减少，Ig增高提示病情活动。4、特殊检查肾脏穿刺活检，病理类型分为六型，正常肾组织(Ⅰ型)、系膜增生性(Ⅱ型)、局灶增生性(Ⅲ型)、弥漫增生性(Ⅳ型)、膜性(Ⅴ型)、硬化性(Ⅵ型)狼疮肾炎。诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准(表1)。该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。需强调的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。表1美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准1.颊部红斑固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位2.盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3.光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾脏病变尿蛋白＞0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8.神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9.血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少10.免疫学异常抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性）11.抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常鉴别诊断1、类风湿关节炎SLE有典型皮疹，关节病变非侵蚀性，肾脏病变多见，抗Sm抗体、抗dsDNA抗体阳性。2、结核性胸膜炎或心包炎常无皮疹，累及单侧胸膜，关节症状不明显，肾脏常不累及，自身抗体阴性。3、肾小球肾炎、肾病综合征无其他系统症状及自身抗体，肾活检可鉴别。治疗1、糖皮质激素泼尼松0.5～1mg/Kg·d，严重者如神经精神狼疮、重度血小板减少、急性活动强的肾炎，可予甲强龙冲击治疗，500mg～1000mg/d，连用3天，必要时2周后重复。一般治疗4～6周病情好转后激素缓慢减量，维持终生。2、NSAIDs药物轻症无肾脏病变者可选用。3、免疫抑制剂⑴环磷酰胺0.5～1g/m2，静脉滴注，每2周到4周重复，总量达6～8g后改为每3个月一次。⑵硫唑嘌呤1～2mg/Kg·d，口服。⑶羟氯喹200mgbid.⑷环孢素3～5mg/Kg·d.⑸雷公藤总苷10mgtid.4、免疫吸附或血浆置换适用危重及药物疗效欠佳者，亦可用大剂量丙种球蛋白，尤其合并感染者，0.4g/kg，连用3～5天。5、对症处理避免诱发因素，避光，谨慎妊娠和分娩，慎服可诱发狼疮的药物。6、SLE合并股骨头无菌性坏死泼尼松减至最小维持量或停用，采用NSAIDs药物镇痛，避免关节负重，关节置换术。7、SLE合并妊娠停用免疫抑制剂，病情稳定2年以上可考虑妊娠，根据病情可继续使用激素，不用地塞米松。炎性肌病性肌病是一组以横纹肌非化脓性炎性病变为主的自身免疫性疾病，包括多发性肌炎(polymyositis,PM)和皮肌炎(dermato-myositis,DM)。临床表现1、起病隐匿，少数急性起病，伴发热。2、肌炎对称性、四肢近端肌无力，颈肌、口咽肌受累出现抬头困难、发音含糊、吞咽困难，少数患者早期伴肌痛，晚期可出现肌萎缩。体检肌压痛多见。3、皮肤损害⑴Gottron’sign约70%DM出现此征，即在指、趾关节伸侧红斑性鳞屑性疹，可有手指溃疡、甲周梗死。⑵眶周水肿性红斑，见于54%DM。⑶向阳性皮疹面、颈、上胸部等暴露部位“V”型区皮疹，见于约31%～36%DM⑷技工手约1/3DM患者双手外侧和掌面皮肤出现角化、裂纹、脱屑。⑸钙化少数幼年型DM出现皮下钙化，表面可出现窦道，钙化物质由此流出。4、关节病变约20%患者伴关节痛或关节炎。5、脏器损害⑴消化道吞咽困难、食管、胃蠕动减慢，返流性食管炎，溃疡、甚至穿孔。⑵肺脏间质性肺炎、肺纤维化、限制性通气障碍。⑶心脏心肌炎、心律失常、心力衰竭。6、雷诺现象见于20%～30%患者，往往是其首发症状。实验室检查1、肌酶谱测定95%患者在病程中出现肌酸激酶(CK)升高，主要是CK-MM升高，敏感性高，与病情程度相关，乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。2、自身抗体肌炎特异性抗体：PM/DM的抗体可分为肌炎特异性自身抗体(myositis-specificautoantibodies，MSAs)和肌炎相关性抗体2大类。MSAs主要包括氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetase，ARS)抗体、抗信号识别颗粒(signalrecognitionparticle，SRP)抗体和抗Mi-2抗体3大类。目前发现的抗ARS抗体有针对组氨酸(Jo-1)、苏氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等氨酰基合成酶的抗体10余种，其中抗Jo-1抗体最常见也是最具临床意义。抗Jo-1在PM/DM中阳性率为10-30%。抗ARS抗体阳性的患者常有发热、肺间质病变、关节炎、雷诺现象和“技工手”等临床表现而被称为“抗合成酶综合征(antisynthetasesyndrome，ASS)”。但部分ASS并不会出现上述所有症状，也有的ASS可以无肌炎的表现。抗SRP抗体主要见于PM，阳性率约为4%-5%。以往认为抗SRP抗体阳性者常在秋冬季发病，表现为急性发作的严重肌炎，且常伴有心脏受累，无肺间质病变和关节炎，对激素及免疫抑制剂治疗反应差，预后较差。但最近不少研究证明抗SRP阳性的患者发病并无明显季节性，心脏受累也不明显，临床表现呈异质性，可有肺间质病变，也可见于DM患者，预后及生存率与抗SRP阴性患者相比也无明显差别(甚至好于阴性患者)。因此抗SRP阳性患者确切的临床特点及预后尚需要更大样本的观察分析。但抗SRP阳性患者的病理特点常较一致，表现为明显的肌纤维坏死，但常无炎性细胞的浸润，肌细胞表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ分子也不明显，这种表现非常类似免疫介导的坏死性肌炎。抗SRP还可偶见于非IIM的萎缩性肌病患者。抗Mi-2抗体在PM/DM患者中的阳性率约4%-20%。多见于DM，而PM中较少见，故有人认为这是DM的特异性抗体，与DM患者的皮疹有关。肌炎相关性抗体：PM/DM还存在一些非特异性的肌炎相关抗体，约60%-80%的患者可出现抗核抗体(ANA)。约20%的患者类风湿因子(RF)可阳性，但滴度较低。另外部分患者血清中还可检测出针对肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白或原肌球蛋白等抗原的非特异性抗体。抗Scl-70抗体常出现在伴发系统性硬化病(SSc)的DM患者中；抗SSA抗体和抗SSB抗体见于伴发综合征(SS)或系统性红斑狼疮(SLE)的患者中；抗PM-Scl抗体见于10%的肌炎患者，其中一半合并有硬皮病。另外，约1/3的患者可出现抗Ku抗体。3、血沉增快，免疫球蛋白升高。4、肌电图示肌源性病变。5、肌肉活检表现为炎性细胞浸润，肌纤维变性、坏死、再生、萎缩，血管内膜增生。诊断1、对称性近端肌无力。2、肌酶谱升高。3、肌电图示肌源性损害。4、肌活检异常。5、典型皮疹。具备前4条确诊DM，伴皮疹确诊PM。抗合成酶抗体综合征：抗合成酶抗体阳性，有肺间质病变(75%)、多关节炎(70%)、雷诺现象(60%)、技工手(71%)、发热(87%)。无肌病性皮肌炎较少的患者出现典型皮疹而2年之内不出现肌炎的表现，称为无肌病性皮肌炎，多伴有肺间质病变。分型1、成人多发性肌炎。2、皮肌炎。3、多发性肌炎和皮肌炎合并肿瘤，约5%～25%患者合并肿瘤，大部分在PM。4、幼年皮肌炎。5、结缔组织病伴发多发性肌炎和皮肌炎。6、包涵体肌炎。鉴别诊断1、系统性红斑狼疮可伴有肌无力现象，有皮疹，但PM/DM有典型皮疹，少有肾脏、神经系统、血液系统受累，各有不同的自身抗体。2、重症肌无力该病特点:最常累及眼外肌，晨轻暮重，无肌炎的自身抗体、肌电图、肌活检的特点，抗乙酰胆碱受体测定、新斯的明试验可鉴别。3、旋毛虫病有食不熟肉史，肌痛明显，旋毛虫血清试验阳性，肌活检可发现虫体或包囊。治疗1、糖皮质激素总疗程不少于2年。2、免疫抑制剂适于激素疗效较差或脏器损害明显者，可选用甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、羟氯喹。3、蛋白同化激素丙酸睾酮或苯丙酸诺龙25mg肌肉注射，每周2次。4、大剂量丙球适于病情较重者。5、血浆置换或免疫吸附。成人still病成人still病(adult-onsetstill’diseaseAOSD)，一组以发热、、一过性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、白细胞增高为特征的疾病。临床表现1、发热常呈弛张热，伴畏寒、乏力，热退后活动自如。2、皮疹一过性，与发热相关，常为红斑样或橙红色斑丘疹。3、关节痛几乎所有患者主诉关节痛，其中大部分表现为关节炎。4、咽痛与链球菌感染关系不明确。5、肝、脾、淋巴结肿大。6、其他浆膜炎、腹痛、肺炎、神经系统损害、肾炎、贫血等。实验室检查1、白细胞计数增高，甚至出现类白血病反应，血红蛋白可下降。2、ESR、CRP增高。3、免疫球蛋白增高，补体水平正常或增高。4、血培养阴性。5、骨髓细胞学呈感染性骨髓象。诊断1、主要指标⑴发热≥39℃⑵关节痛持续2周以上。⑶典型皮疹⑷白细胞升高，中性粒细胞≥0.8。2、次要指标⑴咽痛。⑵淋巴结或脾脏肿大。⑶肝功能异常。⑷抗核抗体阴性，类风湿因子阴性。3、排除感染性疾病、肿瘤性疾病、其他风湿性疾病。以上指标符合5项，且有2项以上主要指标可诊断。鉴别诊断1、败血症有感染中毒症状，病原菌培养可呈阳性，抗生素治疗有效。2、传染性单核细胞增多症可有发热、咽痛、淋巴结肿大，淋巴细胞增多，伴有异型淋巴细胞，大多有自限性，4周内退热，嗜异性凝集试验阳性，抗EBV抗体阳性。3、系统性红斑狼疮皮疹表现不同，肾脏受累常见，多种自身抗体阳性。4、风湿热皮疹主要是环型红斑、皮下小结心脏受累常见，ASO增高。5、淋巴瘤皮疹为浸润性斑丘疹、结节，进行性淋巴结肿大，皮肤、淋巴结活检可鉴别。治疗1、糖皮质激素。2、NSAIDs药物轻症病例可单独使用NSAIDs药物。3、慢作用药病情控制不理想或激素依赖者可选用满作用药。系统性硬化病系统性硬化病(systemicsclerosis,SSc)是一种以皮肤变硬和增厚为主要特征的结缔组织病，女性多见，多数发病年龄在30-50岁。根据患者皮肤受累的情况将SSc分为5种亚型：①局限性皮肤型SSc(limitedcutaneousSSc):皮肤增厚限于肘(膝)的远端，但可累及面部、颈部。②CREST综合征(CRESTsyndrome)：局限性皮肤型SSc的一个亚型，表现为钙质沉着(calcinosis,C)，雷诺现象(Raynaud,sphenomenon,R),食管功能障碍(esophagealdysmotility,E),指端硬化(sclerodactyly,S)和毛细血管扩张(telangiectasia,T)。③弥漫性皮肤型SSc(diffusecutaneousSSc):除面部、肢体远端外，皮肤增厚还累及肢体近端和躯干。④无皮肤硬化的SSc(SScsinescleroderma):无皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。⑤重叠综合征(overlapsyndrome)：弥漫或局限性皮肤型SSc与其他诊断明确的结缔组织病同时出现，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎或类风湿关节炎。临床表现早期症状SSc最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他病症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1-2年或与其他症状同时发生。多关节病同样也是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)或呼吸系统症状等，偶尔也是本病的首发表现。患者起病前可有不规则发热、胃纳减退、体质量下降等。皮肤几乎所有病例皮肤硬化都从手开始，手指、手背发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部、颈部受累。患者胸上部和肩部有紧绷的感觉，颈前可出现横向厚条纹，仰头时，患者会感到颈部皮肤紧绷，其他疾病很少有这种现象。面部皮肤受累可表现为面具样面容。口周出现放射性沟纹，口唇变薄，鼻端变尖。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变可局限在手指(趾)和面部，或向心性扩展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和下肢。有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展，有些呈间歇性进展，通常皮肤受累范围和严重程度在3年内达高峰。临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧的感觉；硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变脆，表皮松弛。骨和关节多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状，也可出现明显的关节炎，约29%可有侵蚀性关节病。由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝、膝处，可觉察到皮革样摩擦感，SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩，后者一方面是由于皮肤增厚变硬可限制指关节的活动，造成局部肌肉失用性萎缩，在弥漫性皮肤型SSc此种情况可发生于任何关节，以手指、腕、肘关节多见；另一方面也与从肌腱向肌肉蔓延的纤维化有关，此时病理表现为肌纤维被纤维组织代替而无炎性细胞浸润。当SSc与多发性肌炎或皮肌炎重叠时患者可有明显近端肌无力，血清肌酸激酶持续增高。长期慢性指(趾)缺血，可发生指端骨溶解。X线表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。由于肠道吸收不良、废用及血流灌注减少，常有骨质疏松。消化系统消化道受累为SSc的常见表现，仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见。口腔：张口受限，舌系带变短，牙周间隙增宽，齿龈退缩，牙齿脱落，牙槽突骨萎缩。食管：食管下部扩约肌功能受损可导致胸骨后灼热感，反酸。长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难、吞咽痛。组织病理示食管平滑肌萎缩，黏膜下层和固有层纤维化，黏膜呈不同程度变薄和糜烂。食管的营养血管呈纤维化改变。1/3硬皮病患者食管可发生Barrett化生，这些患者发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高，食管功能可用食管测压、卧位稀钡餐造影、食管镜等方法检查。小肠：常可引起轻度腹痛、腹泻、体质量下降和营养不良。营养不良是由于肠蠕动缓慢，微生物在肠液中过度增长所致，应用四环素等广谱抗生素常能奏效。偶可出现假性肠梗阻，表现为腹痛、腹胀和呕吐。与食管受累相似，纤维化和肌肉萎缩是产生这些症状的主要原因。肠壁黏膜肌层变性，空气进入肠壁黏膜下面之后，可发生肠壁囊样积气征。大肠：钡灌肠可发现10%-50%的患者有大肠受累，但临床症状往往较轻。累及后可发生便秘、下腹胀满，偶有腹泻。由于肠壁肌肉萎缩，在横结肠、降结肠可有较大开口的特征性肠炎(憩室)，如肛门括约肌受累，可出现直肠脱垂和大便失禁。肝脏和胰腺：肝脏病变不常见，但原发性胆汁性肝硬化的出现往往都与局限性皮肤型SSc有关。胰腺外分泌机能不全可引起吸收不良和腹泻。肺脏在硬皮病中肺脏受累普遍存在。病初最常见的症状为运动时气促，活动耐受量减低；后期出现干咳。随病程增长，肺部受累机会增多，且一旦累及，呈进行性发展，对治疗反应不佳。肺间质纤维化和肺动脉血管病变常同时存在，但往往是其中一个病理过程占主导地位。在弥漫性皮肤型SSc伴抗拓扑异构酶Ⅰ(Scl-701)阳性的患者中，肺间质纤维化常常较重；在CREST综合征中，肺动脉高压常较为明显。肺间质纤维化常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，高分辨率CT可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。胸部X线片示肺间质纹理增粗，严重时呈网状结节样改变，在基底部最为显著。肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。体检可闻及细小爆裂音，特别是在肺底部。闭塞、纤维化及炎性改变是肺部受累的原因。肺动脉高压常为棘手问题，它是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或肺间小动脉内膜增生的结果。肺动脉高压常缓慢进展，除非到后期严重的不可逆病变出现，一般临床不易察觉。无创性的超声心动检查可发现早期肺动脉高压。尸解显示约29%-47%患者有中小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化。心导管检查发现33%患者有肺动脉高压。心脏病理检查80%患者有片状心肌纤维化。临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿。临床检查可有室性奔马律、窦性心动过速、充血性心力衰竭，偶可闻及心包摩擦音。超声心动图显示约半数病例有心包肥厚或积液，但临床心肌炎和心包填塞不多见。肾脏SSc的肾病变以叶间动脉，弓形动脉及小动脉为最著，其中最主要的是小叶间动脉。血管内膜有成纤维细胞增殖、黏液样变、酸性黏多糖沉积及水肿，血管平滑肌细胞发生透明变性，血管外膜及周围间质均有纤维化，肾小球基底膜不规则增厚及劈裂。SSc肾病变临床表现不一，部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害的临床现象；有些在病程中出现肾危象，即突然发生严重高血压，急进性肾功能衰竭，如不及时处理，常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。虽然肾危象初期可无症状，但大部分患者感疲乏加重，出现气促、严重头痛、视力模糊、抽搐、神志不清等症状。实验室检查发现肌酐正常或增高、蛋白尿和（或）镜下血尿，可有微血管溶血性贫血和血小板减少。其他表现神经系统病变：在弥漫性皮肤型SSc的早期阶段可出现正中神经受压、腕管综合征。在急性炎症期后，这些症状常能自行好转。可出现孤立或多发单神经炎（包括脑神经），这常与某些特异的抗体如抗u1RNP抗体相关。SSc可出现对称性周围神经病变，可能与合并血管炎有关。口干和眼干：口干、眼干很常见，与外分泌腺结构破坏有关，如能满足干燥综合征的诊断标准，可诊断重叠综合征。甲状腺功能低下：20%-40%的患者有甲状腺功能减退，这与甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎有关，病理表现为淋巴细胞浸润。半数患者血清中可有抗甲状腺抗体。实验室检查常规实验室检查：一般无特殊异常。红细胞沉降率（ESR）可正常或轻度增快。免疫学检查：血清抗核抗体阳性率达90%以上，核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型，抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异。抗Scl-70抗体是SSc的特异性抗体，阳性率为15%-20%，该抗体阳性与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指趾关节畸形、远端骨质溶解相关。抗着丝点抗体在SSc中的阳性率是15%-20%，是局限性皮肤型SSc的亚型CREST综合征较特异的抗体，常与严重的雷诺现象、指端缺血、肺动脉高压相关。抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗体的阳性率为4%-20%，常与弥漫性皮肤损害、SSc相关肾危象相关。抗u3RNP抗体阳性率为8%，在男性患者中更多见，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白Th/TO抗体阳性率约5%，与局限性皮肤受累和肺动脉高压相关。抗PM/Scl抗体阳性率为1%，见于局限性皮肤型SSc和重叠综合征（多发性肌炎/皮肌炎）。抗SSA抗体和（或）抗SSB抗体存在于SSc与干燥综合征重叠的患者。约30%的患者类风湿因子阳性。病理及甲褶检查硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多，表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内（也可在广泛纤维化部位）可见T细胞大量聚集。甲褶毛细血管显微镜检查显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。影像学检查X线检查可有两肺纹理增强，也可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。高分辨率CT是检测和随访间质性肺病的主要手段，只要可能应该检查。钡餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。诊断标准目前临床上常用的标准是1980年美国风湿病学会（ACR）提出的SSc分类标准，该标准包括以下条件：（1）主要条件：近端皮肤硬化：手指及掌指（跖趾）关节近端皮肤增厚、紧绷、肿胀。这种改变可累及整个肢体、面部、颈部和躯干（胸、腹部）。（2）次要条件：①指硬化：上述皮肤改变仅限手指。②指尖凹陷性瘢痕或指垫消失：由于缺血导致指尖凹陷性瘢痕或指垫消失。③双肺基底部纤维化：在立位胸部X线片上，可见条状或结节状致密影，以双肺底为著，也可呈弥漫斑点或蜂窝状肺，但应除外原发性肺病所引起的这种改变。判定：具备主要条件或2条或2条以上次要条件者，可诊为SSc。雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化、血清有抗核抗体、抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于诊断。鉴别诊断本病应与假性硬皮病，如硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎及肾源性系统性纤维化/肾源性纤维性皮病相鉴别。治疗抗炎及免疫调节治疗糖皮质激素：糖皮质激素对本病效果不显著，通常对于皮肤病变的早期（水肿期）、关节痛、肌肉病变、浆膜炎及间质性肺病的炎症期有一定疗效。剂量为泼尼松30-40mg/d，连用数周，渐减至维持量5-10mg/d。免疫抑制剂：常用的有环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有报道对皮肤、关节或肾脏病变可能有效，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。甲氨蝶呤可能对改善早期的硬化有效，而对其他脏器受累无效。血管病变的治疗SSc相关的指端血管病变（雷诺现象和指端溃疡）：应戒烟，手足避冷保暖。常用的药物为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如硝苯地平（10-20mg/次，每日3次），可以减少SSc相关的雷诺现象的发生和严重程度，常作为SSc相关的雷诺现象的一线治疗药物。静脉注射伊洛前列素0.5-3ng.kg-1.min-1连续使用3-5d，或口服50-150μg，每日2次，可用于治疗SSc相关的严重的雷诺现象和局部缺血。SSc相关的肺动脉高压：主要措施包括：①氧疗：对低氧血症患者应给予吸氧。②利尿剂和强心剂：地高辛用于治疗收缩功能不全的充血性心力衰竭；此外，右心室明显扩张，基础心率＞100次/min，合并快速心房颤动等也是应用地高辛的指征。对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始的治疗应给予利尿剂，但应注意肺动脉高压患者有低钾倾向，补钾应积极且需密切监测血钾。③肺动脉血管扩张剂：目前临床上应用的血管扩张剂有：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂等。钙离子拮抗剂：只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。对这类的患者应根据心率情况选择钙离子拮抗剂，基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，基础心率较快的患者则选择地尔硫（艹卓），开始应用从小剂量开始，在体循环血压没有明显变化的情况下，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受量，然后维持应用。应用1年以上者还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价患者是否持续敏感，只有长期敏感者才能继续应用。前列环素类药物：目前国内只有吸入性伊洛前列素上市。该药可选择性作用于肺血管。对于大部分肺动脉高压患者，该药可以较明显降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期为20-25min，起效迅速，但作用时间较短。每天吸入治疗次数为6-9次。每次剂量至少在5-20μg。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。内皮素-1受体拮抗剂：内皮素-1主要由内皮细胞分泌，是一种强的内源性血管收缩剂。临床试验研究表明内皮素-1受体拮抗剂可改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率。推荐用法是初始剂量62.5mg，每日2次，连用4周，后续剂量125mg，每日2次，维持治疗。该药已经被欧洲和美国指南认为是治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压患者的首选治疗。其不良反应主要表现为肝损害，治疗期间应至少每月监测1次肝功能。5型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非是一种强效、高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂。西地那非在欧洲被推荐用于治疗SSc相关的肺动脉高压，推荐初始剂量20mg，每日3次。常见不良反应包括头痛、面部潮红等，但一般可耐受。一氧化氮：一氧化氮是血管内皮释放的血管舒张因子，具有调节血管张力、血流、炎症反应和神经传导等广泛的生物学作用。长期吸入一氧化氮可能对肺动脉高压有一定疗效，但仍需要进一步的随机对照试验以评估其安全性和有效性。SSc相关肾危象：肾危象是SSc的重症，应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）控制高血压。即使肾功能不全透析的患者，仍应继续使用ACEI。激素与SSc肾危象风险增加相关，使用激素的患者应密切监测血压和肾功能。抗纤维化治疗虽然纤维化是SSc病理生理的特征性表现，但迄今为止尚无一种药物（包括D青霉胺）被证实对纤维化有肯定的疗效。转化生长因子（TGF）-β在SSc的纤维化发病机制中起重要作用，但TGF-β拮抗剂对SSc纤维化是否有效尚有待进一步研究。SSc相关的皮肤受累：有研究显示甲氨蝶呤可改善早期弥漫性SSc的皮肤硬化，而对其他脏器受累无效。因此，甲氨蝶呤被推荐用于治疗弥漫性SSc的早期皮肤症状。其他药物如环孢素A、他克莫司、松弛素、低剂量青霉胺和静脉丙种球蛋白（IVIG）对皮肤硬化可能也有一定改善作用。SSc的间质性肺病和肺纤维化：环磷酰胺被推荐用于治疗SSc的间质性肺病，环磷酰胺冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。近期的非对照性实验显示抗胸腺细胞抗体和霉酚酸酯对早期弥漫性病变包括间质性肺病可能有一定疗效。另外，乙酰半胱氨酸对肺间质病变可能有一定的辅助治疗作用。其他脏器受累的治疗SSc的消化道受累很常见。质子泵抑制剂对胃食管反流性疾病、食管溃疡和食管狭窄有效。胃平滑肌萎缩可导致胃轻瘫和小肠运动减弱，促动力药物如甲氧氯普胺和多潘立酮可用于治疗SSc相关的功能性消化道动力失调，如吞咽困难、胃食管反流性疾病、饱腹感等。胃胀气和腹泻提示小肠细菌过度生长，治疗可使用抗生素，但需经常变换抗生素种类，以避免耐药。白塞病白塞病(Behcet’sdisease,BD)又称贝赫切特病、口-眼-生殖器三联征等。是一种慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官，大部分患者预后良好，眼、中枢神经系统及大血管受累者预后不佳。临床表现本病全身各系统均可受累。有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现多种临床症状和体征。口腔溃疡：几乎100%患者均有复发性、痛性口腔溃疡（Aphthousulceration,阿弗他溃疡），多数患者为首发症状。生殖器溃疡：约75%患者出现生殖器溃疡。眼炎：约50%患者有眼炎，双眼各组织均可累及。表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、疼痛、畏光流泪、异物感、头痛等，致盲率可达25%，是本病致残的主要原因。皮肤病变：皮损发生率高，可达80%-98%，表现多种多样，有结节性红斑、脓疱疹、丘疹、痤疮样皮疹等。同一患者可有一种以上的皮损。特别有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤（针刺）后的炎症反应。神经系统损害：又称神经白塞病，可有多部位受累，发病率约为5%-50%，少数（5%）可为首发症状。中枢神经系统受累较多见，可有头痛、Horner综合征、假性球麻痹、癫痫、无菌性脑膜炎、视乳头水肿、偏瘫、失语、截瘫、感觉障碍、精神异常等。周围神经受累较少，表现为四肢麻木无力、周围型感觉障碍等。神经系统损害患者多数预后不佳，脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。消化道损害：又称肠白塞病，发病率为10%-50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累，溃疡可为单发或多发。严重者可有溃疡穿孔，甚至可因大出血等并发症而死亡。血管损害：本病的基本病变为血管炎，全身大小血管均可累及，约10%-20%患者合并大中血管炎，是致死致残的主要原因。动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床出现相应表现。静脉系统受累较动脉系统多见。25%左右患者发生表浅或深部的血栓性静脉炎及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。肺部损害：肺部损害发生率较低，但大多病情严重。肺动脉瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血；肺静脉血栓形成可致肺梗死；肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咯血可致死亡。其他：半数左右的患者有关节症状，表现为局限性、非对称性关节炎。人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性患者可有骶髂关节受累，出现与强直性脊柱炎相似表现。肾脏、心脏损害较少见。附睾炎发生率不高但较具特异性。妊娠可使多数患者病情加重，可有胎儿宫内发育迟缓，产后病情大多加重。实验室检查无特异性实验室检查异常。活动期可有红细胞沉降率增快、C反应蛋白升高；部分患者冷球蛋白阳性。HLA-B5阳性率较高，与眼、消化道病变相关。针刺反应试验（pathergytest）：用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，24-48h后局部出现直径＞2mm的毛囊炎样小红点或脓疮疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关，阳性率约60%-78%。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。特殊检查：神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。急性期磁共振成像（MRI）的检查敏感性高达96.5%，可以发现在脑、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期MRI检查时应注意与多发性硬化相鉴别。胃肠钡剂造影及内窥镜、血管造影、彩色多普勒检查有助诊断病变部位及范围。肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影，肺梗死时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨率CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。3.5诊断标准：本病诊断主要根据临床症状，应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。目前较多采用国际白塞病研究组于1989年制定的诊断标准，见表1。表1白塞病国际诊断（分类）标准临床表现定义反复口腔溃疡由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。1年内反复发作至少3次加以下任何2项反复外阴溃疡由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或瘢痕眼病变前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎皮肤病变由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节针刺试验阳性试验后24-48h由医生看结果有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病。上述表现需除外其他疾病。其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾丸和家族史。应用标准时注意：并非所有白塞病患者均能满足上述标准，国际白塞病研究组的标准不能替代具体患者的临床诊断。3鉴别诊断：本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。以关节症状为主要表现者，应注意与类风湿关节炎、赖特（Reiter）综合征、强直性脊柱炎相鉴别；皮肤黏膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮（Sprue）、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病（AIDS）相鉴别；胃肠道受累应与克罗恩病（Crohn病）和溃疡性结肠炎相鉴别；神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别；附睾丸与附睾结核相鉴别。治疗一般治疗急性活动期应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发，如控制口、咽部感染，避免进食刺激性食物，伴感染者可行相应的治疗。局部治疗口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等，生殖器溃疡用1：5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏；眼部损害需眼科医生协助治疗，眼结、角膜炎可应用糖皮质激素眼膏或滴眼液、眼色素膜炎须应用散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射糖皮质激素。全身药物治疗非甾体抗炎药（NSAIDs）具消炎镇痛作用，对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效。多种NSAIDs可供选用（见类风湿关节治疗）。秋水仙碱（colchicine）可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用，常用剂量为0.5mg，每日2-3次。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。沙利度胺（thalidomide）用于治疗口腔、生殖器溃疡及皮肤病变。剂量为25-50mg/次，每日3次。妊娠妇女禁用，可导致胎儿畸形（详见强直性脊柱炎用药），另外有引起神经轴索变性的不良反应。氨苯砜（dapsone）具有抑菌及免疫抑制作用，抑制中性粒细胞趋化。用于治疗口腔、生殖器溃疡，假性毛囊炎，结节红斑。常用剂量100mg/d。不良反应有血红蛋白降低、肝