衰老与死亡课件

Chapter11CellSenescence&Apoptosis

内容提要

离体培养细胞衰老“

Hayflicklimitation”胞细胞衰老细胞衰老变化（体内、外；形态结构、生化）

细胞衰老机制（端粒复制、自由基理论）坏死与凋亡（形态、生化）细胞死亡生物学意义

凋亡分子机制

Caspase；bcl-2；c-myc;fas/fasL

哺乳动物凋亡通路11-衰老与死亡

细胞衰老（cellsenescence/aging）:指细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力减弱,趋向死亡的不可逆现象。

11.1细胞的衰老11-衰老与死亡Hayflick

Limitation培养细胞增殖能力与细胞年龄有关

(生命极限的细胞水平表现)

老年学（gerontology)

：细胞生物学、分子遗传学、免疫学等学科交叉的独立学科。11.1.1离体培养细胞的衰老现象11-衰老与死亡CellmembraneMitochondrionEndoplasmicReticulumNucleusPigmentMetabolism11.1.2衰老细胞的变化正常细胞生殖细胞转化细胞肿瘤细胞11-衰老与死亡11.1.3细胞衰老的理论染色体端粒复制假说线粒体自由基假说端粒（telomere)是染色体末端特殊结构。人类端粒（TTAGGG)nn=250-1500/上千?染色体端粒复制假说stop端粒长度格雷德伊丽莎白杰克-绍斯塔克三位科学家解决了生物学中的一个重大问题——细胞分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方案应该存在于染色体的末端——端粒，以及形成端粒的端粒酶中。

端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色。大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。正常体细胞不具有端粒酶活性具有端粒酶活性的细胞胚胎细胞生殖细胞干细胞肿瘤细胞早衰基因？

（氧化损伤学说）

自自由基(freeradical):外围不配对电子或原子基团构成的高活性分子。O2-

·

超氧自由基；

OH

-·

羟自由基线粒体自由基假说自由基

Freeradical导致细胞损伤导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏生物分子、细胞活力、功能下降*

清除自由基的防御系统和物质

酶系统：SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶抗氧化剂：维E、维C、维A、硒、半胱氨酸。*衰老基因与抗衰老基因衰老基因人类：载脂蛋白Eε4基因、β淀粉样蛋白基因

p16,p53p21RB基因2.抗衰老基因

WRNbcl-2Werner'ssyndrome抗衰老基因*细胞衰老引起老年性疾病

器官老化胸腺萎缩，T细胞减少，免疫功能促激素、激素分泌减少—加速老化老年性疾病动脉粥样硬化高血压病糖尿病老年性痴呆帕金森症老年性白内障骨质疏松*预防老年性疾病、老年人保健11-衰老与死亡细胞死亡（celldeath):

细胞生命活动的结束。细胞坏死（necrosis)

被动细胞破裂炎症细胞程序性死亡（ProgrammedCellDeath,PCD）

由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。

细胞凋亡（apoptosis)显现PCD的形态和生化特征

*两者等同11.2细胞的死亡11.2.1细胞坏死与细胞凋亡比较2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston

1.细胞核染色质凝集,边集,核碎片2.细胞膜完整,细胞器维持3.出泡--凋亡小体（apoptoticbodies)

Mt变化，ER膨大,Ly+细胞骨架紊乱4、细胞质浓缩，细胞器改变,形态结构改变胸腺细胞凋亡NormalApoptosis11-衰老与死亡NormalApoptosis细胞凋亡的生化变化1.DNA片段化形成梯状条带（DNAladder)2.多种蛋白酶参与

caspase家族3.线粒体通透性改变，细胞色素C释放DNaseIDNAladder11-衰老与死亡1.个体发育,器官形成2.新陈代谢,清除多余和异常细胞*细胞凋亡异常与个体生长发育、畸形、衰老、肿瘤和退行性疾病相关11.2.2细胞凋亡的生物学意义程序性细胞死亡与细胞坏死比较11-衰老与死亡

1.线虫的细胞凋亡相关基因

C.elegans秀丽线虫

线虫ced-3

ced-4

ced-9

(celldeath)

哺乳动物caspaseAP-1bcl-211.2.3细胞凋亡的分子机制2.胱天蛋白酶Caspase上游启始(Ⅰ)Caspase-2,8,9,10

下游效应(Ⅱ)Caspase-3,6,7,1411-衰老与死亡3.

bcl-2

与细胞凋亡

(ced-9)bcl-2（B-celllymphoma/leukemia-2)bcl-2抵抗细胞死亡家族成员抗凋亡/促进凋亡bcl-2bcl-xl/baxbidBHbcl-2同源结构域C-端有疏水跨膜结构域--Mt

4.p53基因与细胞凋亡肿瘤抑制基因细胞生长(-)调控作用促进细胞凋亡5.c-myc基因与细胞凋亡多重功能的癌基因转录因子11-衰老与死亡11.2.3.6哺乳动物细胞中主要凋亡通路Theextrinsicpathwayofapoptosis,isinducedbyligand-mediatedactivationofTNFfamilyofcellsurfacereceptors.Theintrinsicpathwayofapoptosis,damagetomitochondriaandsubsequentapoptosome-mediatedcaspase-9activationMitochondria-mediatedapoptosispathwayapoptosis11-衰老与死亡死亡受体跨膜蛋白胞外有半胱氨酸富集区

TNF/NGF受体超家族TNFR-1,CD95/Fas/Apo-1,DR-4,DR-3,DR-5TNFR-1和Fas的胞质部分有死亡区域(deathdomain,DD)死亡受体的配体(ligand)TNF配体--------------TNFR-1CD95/Fas配体---------FasAPO-3配体--------DR-3APO-2配体--------DR-4DR-5受体三聚体受体结合蛋白(有死亡区域)

FADD(Fasassociatedproteinwithdeathdomain)

CARDD(caspaserecruimentdomain)Fas

凋亡相关分子死亡受体

死亡配体

Caspase(I),bcl-2家族c-myc