肝功能不全课件

16肝功能不全2010-4-102

肝功能不全16肝功能不全2010-4-103“chemicalplant”实质细胞hepatocyte非实质细胞Non-parenchymal16肝功能不全2010-4-104harmfulfactorsP247代谢分泌合成生物转化免疫低血糖症低钾血症低钠血症黄疸低蛋白血症出血药物中毒肝性脑病继发感染肠源性内毒素血症16肝功能不全jaundiceHepatorenalsyndrome黄疸

Hepaticinsufficiency

Jaundice BleedingHepaticencephalopathy16肝功能不全2010-4-106肝功能不全(hepatic肝功能衰竭(hepaticinsufficiency)failure)肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)肝昏迷(hepaticcoma)16肝功能不全2010-4-107

肝性脑病P256（hepaticencephalopathy)16肝功能不全2010-4-108

Sectionone

概念和分期(definitionandstages)16肝功能不全2010-4-109

Concept肝性脑病（hepaticencephalopathy):

继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。

Severeliverdiseaseneuropsychiatricsyndrome16肝功能不全2010-4-1010分期(stages)

一期（前驱期）：轻度性格、行为异常(欣 快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺)

Sleepingdisorder Apathy，Childishness16肝功能不全2010-4-1011二期（昏迷前期）： 意识错乱、睡眠障碍、行为失常Confusion16肝功能不全2010-4-10Flappingtremor(asterixis)

12三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱

扑翼样震颤Drowsiness16肝功能不全2010-4-1013四期（昏迷期）： 神志完全丧失，不能唤醒Coma16肝功能不全2010-4-1014Intestine分类(classification)

brain

liver16肝功能不全

分类(type)

病因(cause)

机理(mechanism)

内源性(endogenous)急性严重肝病(fulminanthepaticfailure)肝脏处理毒物能力下降

外源性(exogenous)慢性肝病伴门-体分流(portal-systemicshunt)毒物绕过肝脏逃避清除2010-4-101516肝功能不全2010-4-1016sectiontwo

发病机制(Mechanism)16肝功能不全

Noobviousmorphologicalchange推测

Metabolism,functionSeveralhypothesestouncoverthemystery

2010-4-101716肝功能不全2010-4-1018Pathogenesis

v氨中毒学说

v假性神经递质学说

v血浆氨基酸失衡学说

vγ-氨基丁酸学说16肝功能不全2010-4-1019一氨中毒学说

（Ammoniaintoxication hypothesis）

证据（Supportingevidence）1.80%ofHEshowhighplasmaammonialevel2.patientswithhepatocirrhosishaveelevatedthe levelofammonia3.afterhighproteindiet，symptomandalteration inelectroencephalogramwillbemoreobvious.16肝功能不全2010-4-1020基本论点(basiccontention)：

肝功能严重受损时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力降低，导致血氨水平显著升高，氨可透过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍.16肝功能不全2010-4-10NH3的正常代谢NH3productionNH3clearance（liver,ureacycle）

2116肝功能不全2010-4-1022⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的来源与去路16肝功能不全2010-4-1023正常血氨的来源

肌肉：腺苷酸分解肠道：氨基酸氨基酸氧化酶NH3尿素尿素酶NH3肾脏：谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸＋NH3正常血氨的去路

肝脏尿素的合成※

肾脏以铵的形式排出16肝功能不全

NH3

瓜氨酸NH3+CO2尿素

精氨酸鸟氨酸循环

鸟氨酸

氨(2mol)2010-4-10尿素(1mol)

24

肝脏(3molATP)16肝功能不全2010-4-1025proteinNH3

brain

BloodNH3↑

urea×NH3Liverfailure

肝衰竭16肝功能不全2010-4-1026

氨的清除氨的生成

肝功能严重障碍16肝功能不全2010-4-1027清除不足※产生过多1.血氨水平升高的原因16肝功能不全2010-4-1028●鸟氨酸循环障碍:ATP不足

肝内酶系统破坏●门体分流:侧枝循环建立；门体静脉吻合术（1）氨清除不足：

鸟氨酸循环底物缺失16肝功能不全2010-4-1029proteinNH3Circulation

门-体分流Liverfailure

肝衰竭血NH3↑↑氨清除不足brain

Shunting16肝功能不全2010-4-1030proteinNH3Circulation

门-体分流

urea×NH3Liverfailure

肝衰竭血NH3↑↑血氨升高brain

Shunting16肝功能不全2010-4-1031②肌肉产氨增加③肾脏产氨增加肾小管液中PH增高时，氨吸收入血增多上消出血肠道细菌繁殖增加肠腔尿素分解

（2）氨的产生增多①肠道产氨增加16肝功能不全2010-4-10322.氨对脑组织的毒性作用

EffectofammoniaonCNS16肝功能不全2010-4-1033（1）干扰脑组织的能量代谢：NADHNAD+ATPα酮戊二酸NH3谷氨酸NH3谷氨酰胺P258图①消耗了α－酮戊二酸②消耗了NADH③消耗ATP④抑制丙酮酸脱羧酶活性，乙酰辅酶A产生减少ATP生成减少、消耗增多16肝功能不全2010-4-1034(2)使脑内神经递质(neurotransmitter)发生改变：

兴奋性递质(Excitatoryneurotransmitter)：

谷氨酸;乙酰胆碱

抑制性递质(Inhibitoryneurotransmitter)：谷氨酰胺;γ－氨基丁酸16肝功能不全×谷氨酸↓草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑

35NADH NAD＋NH3↑

＋NH3↑

ATP丙酮酸乙酰胆碱↓乙酰辅酶A

＋ 胆碱NH3↑

×NH3↑先少后多

2010-4-10γ-氨基丁酸转氨酶

γ-氨基丁酸↑16肝功能不全2010-4-1036神经细胞Na+-K+- ATP酶K+Na+

K+Na+（3）对神经细胞膜的抑制作用：

NH316肝功能不全2010-4-1037与K+竞争入细胞干扰Na+-K+-ATP酶活性钾在NC内外分布异常

NC膜电位变化

NC的兴奋与传导障碍16肝功能不全2010-4-1038氨中毒学说难以解释的现象:

1.20％肝昏迷患者血氨正常. 2.部分肝硬化患者血氨很高却不一定发生昏迷. 3.有些血氨↑并昏迷的病人经降氨处理后 昏迷程度无相应好转.16肝功能不全2010-4-1039v氨中毒学说v假性神经递质学说v血浆氨基酸失衡学说vγ-氨基丁酸学说16肝功能不全2010-4-1040二假性神经递质学说

Falseneurotransmitterhypothesis

假性神经递质：

肝功能障碍时体内产生的一类与正常 神经递质结构相似，并能与正常递质受体 相结合，但几乎没有生理活性的物质。如 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。16肝功能不全2010-4-1041

Positiveevidence:

1.Nocorrelationinammonialeverand clinicalsymptomin20%HEpatients 2.TreatmentofcomapatientswithL-doparecovertheconsciousness.16肝功能不全2010-4-1042上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质去甲肾上腺素，多巴胺，乙酰胆碱、5-HT、γ－氨基丁酸，谷氨酸脑干网状结构是维持意识的基础16肝功能不全43基本观点：

2010-4-10

肝功能严重障碍肠道胺类物质未充分解毒入血 中枢内假性神经递质产生 网状结构神经冲动传递障碍 中枢神经系统功能障碍16肝功能不全44正常神经递质

去甲肾上腺素（NE） 多巴胺（DA）假性神经递质

苯乙醇胺 羟苯乙醇胺

2010-4-10“假”化学结构相似生物学效应差16肝功能不全苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶

去甲肾上腺素2010-4-10苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶酪胺羟苯乙醇胺

芳香族氨基酸脱羧酶酪氨酸

酪氨酸羟化酶

多巴

多巴脱羧酶多巴胺

多巴胺β-羟化酶食物蛋白质肝解毒能力下降β-羟化酶

脑β-羟化酶

脑假性神经递质的产生过程

4516肝功能不全2010-4-1046

假性神经递质的毒性作用：1.脑干网状结构中取代真递质：

传至大脑皮层的兴奋冲动受阻，机体不能保持觉 醒状态，可出现神志异常甚至昏迷.2.锥体外系基底神经节中取代DA：

抑制性DA神经元作用丧失，兴奋性Ach神经元占 优势,出现扑翼样震颤.3.外周交感神经末梢取代真递质：

外周血管扩张,BP下降,肾血流减少导致功能性肾衰.16肝功能不全2010-4-1047v氨中毒学说v假性神经递质学说v血浆氨基酸失衡学说vγ-氨基丁酸学说16肝功能不全2010-4-1048正常：（BCAA/AAA）>3肝功能障碍时:AAA增多;BCAA减少三血浆氨基酸失衡学说

Aminoacidimbalancehypothesis

支链氨基酸

(BCAA)BCAA:在肌肉和脂肪中代谢

-----branchchainaminoacid如：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

芳香族氨基酸

(AAA)AAA:在肝脏转化为糖-----aromaticaminoacid如：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸16肝功能不全2010-4-1049

Supportingevidence:BCAA/AAAnormal:(3-3.5)/1 patient:(0.6–1.2)/1TocorrecttheimbalancebyadministrationofneutralAAimprovesthesituationofthepatients16肝功能不全1、血浆氨基酸失衡的原因：严重肝病蛋白质分解增强,AAA产生多 肝将AAA转化为糖能力减小

血AAA↑

2010-4-10促进肌肉、脂肪摄取分解BCAA

血BCAA↓

50灭活激素能力下降胰岛素↑胰高血糖素↑↑16肝功能不全2010-4-10512.血浆氨基酸失衡与肝性脑病的关系：●AAA与BCAA经同一载体竞争性通过血脑屏障入脑●脑中苯丙氨酸增多时，正常神经递质生成减 少，假性神经递质生成增多.●脑内色氨酸色氨酸羟化酶5－羟色氨酸

脱羧酶

5－羟色胺（5－HT）(①抑制性神经递质②假性神经递质)16肝功能不全2010-4-1052学说联系:

与假性神经递质学说相比，该学说强调 假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香 族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经 递质减少的作用。

血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说 的补充和发展。16肝功能不全2010-4-1053

氨基酸失衡学说的不足1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。16肝功能不全2010-4-1054v氨中毒学说v假性神经递质学说v血浆氨基酸失衡学说vγ-氨基丁酸学说16肝功能不全2010-4-1055四Υ-氨基丁酸学说

GABAhypothesis•GABA是主要的抑制性神经递质.•正常时血中GABA由肠道合成，在肝清除。•肝衰时，GABA↑＋血脑屏障通透性↑，入脑↑16肝功能不全2010-4-1056Supportingevidence:

1.BloodGABAlevelsignificantly increasedinexperimentalrabbitswith hepaticencephalopathy 2.Over-expressedGABAreceptorwas seeninbrainofhepaticencephalopathy16肝功能不全2010-4-1057

●Υ-氨基丁酸学说的观点：

肝功能障碍时,肠源性GABA清除不足,各种毒素使血脑屏障通透性增大,进入脑内的GABA对脑产生一定的抑制作用.不足： 以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。16肝功能不全×谷氨酸↓2010-4-10琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑

58NADH NAD＋NH3↑

＋NH3↑

ATPγ-氨基丁酸↑NH3↑GABA：早期减少 晚期增多

患者：早期狂躁、精神错乱 晚期嗜睡、昏迷草酰乙酸16肝功能不全2010-4-1059v氨中毒学说v假性神经递质学说v血浆氨基酸失衡学说vγ-氨基丁酸学说16肝功能不全2010-4-1060

其它神经毒质（neurotoxin）•1.蛋氨酸产物—硫醇：肝臭 抑制尿素合成 抑制线粒体功能 抑制脑细胞钠钾泵活性•2.色氨酸产物—吲哚：抑制脑细胞内呼吸•3.短链脂肪酸：抑制细胞钠钾泵活性•4.酪氨酸产物—酚：抑制细胞钠钾泵活性16肝功能不全2010-4-1061

Sectionthree

诱发因素Precipitatingfactors16肝功能不全2010-4-1062一氮负荷增加

外源性负荷过度：上消化道出血 高蛋白质饮食 输血

内源性负荷过度：氮质血症 便秘 感染16肝功能不全2010-4-1063二血脑屏障（bloodbrainbarrier）通透性增加

1.TNF－α、IL-6

2.高碳酸血症、脂肪酸、硫醇、胺盐 饮酒、精神过度紧张16肝功能不全2010-4-1064三脑敏感性增高：

1、神经毒质的协同作用

脂肪酸、硫醇、胺盐等

2、止痛、镇静、麻醉药的使用不当

3、感染、缺氧、电解质紊乱16肝功能不全2010-4-1065

Sectionfour

防治原则principlesoftreatment16肝功能不全2010-4-1066一防止诱因：

1、减少氮负荷

2、避免粗糙质硬食物，防止上消化道出血

3、防止便秘，减少毒物进入体内

4、注意利尿、放腹水、低血钾等情况

5、慎重用药16肝功能不全67二

2010-4-10降低血氨：

谷氨酸：结合氨生成谷氨酰胺 精氨酸：维持鸟氨酸循环 乳果糖：降低肠道PH，氨排出增加 新霉素：抑制肠道细菌 纠正碱中毒：减少氨吸收16肝功能不全2010-4-1068三其他治疗：

BCAA：恢复BCAA/AAA比值 左旋多巴：拮抗假性神经递质

四肝移植：16肝功能不全2010-4-1069

肝肾综合征P262（hepatorenalsyndrome，HRS）16肝功能不全2010-4-1070

hepatorenalsyndrome，HRS：

继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾 功能衰竭。（真性肝肾综合征）假性肝肾综合征：指同一病因使肝和肾同时受到损害的情况。16肝功能不全2010