抗肿瘤药物 药物化学课件

14抗肿瘤药物药物化学

抗肿瘤药物

14抗肿瘤药物药物化学学习目标1．写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。2．认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学结构和结构特点。3．认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。4．能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。5．应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。

14抗肿瘤药物药物化学恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物化学治疗为主。抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物；二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素及金属络合物。14抗肿瘤药物药物化学第一节烷化剂烷化剂又称为生物烷化剂药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。14抗肿瘤药物药物化学烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活跃的肿瘤细胞的同时，对体内其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。14抗肿瘤药物药物化学临床上目前使用的烷化剂按结构可分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类等14抗肿瘤药物药物化学一、氮芥类氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可以分成两部分：双β-氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活性的功能基；R基团为载体部分，该部分的功能为改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。14抗肿瘤药物药物化学根据载体R的不同，氮芥类药物又可分为：①脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；③氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；⑤甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。14抗肿瘤药物药物化学氮芥类药物主要通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶的碱基发生烷基化反应，使DNA链内，链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA的复制，从而使细胞分裂受阻。14抗肿瘤药物药物化学盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride化学名为N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐

14抗肿瘤药物药物化学本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效．故其注射剂应调pH为3．0～5．0，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀14抗肿瘤药物药物化学本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。14抗肿瘤药物药物化学环磷酰胺Cyclophosphamide14抗肿瘤药物药物化学本品的水溶液不稳定，即使2％水溶液在pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，遇热更易分解，从而失去烷基化功能，故溶解后应尽快使用。思考：环磷酰胺应制成何种剂型？14抗肿瘤药物药物化学本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。14抗肿瘤药物药物化学二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类药物通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，同样，为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。14抗肿瘤药物药物化学噻替哌Thiotepa本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首选药。

14抗肿瘤药物药物化学三、甲磺酸酯类及多元醇类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安。14抗肿瘤药物药物化学四、亚硝基脲类是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用药6～8周后对骨髓的毒性才达到最大。目前临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀等。14抗肿瘤药物药物化学卡莫司汀Carmustine14抗肿瘤药物药物化学第二节抗代谢药物抗代谢药通过抑制肿瘤细胞DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代谢途径以达到抗肿瘤目的。该类药物对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也有明显的毒性。常用抗代谢药物有嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。14抗肿瘤药物药物化学一、嘧啶类抗代谢物

嘧啶类抗代谢药物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。其中尿嘧啶类主要药物有氟尿嘧啶等；胞嘧啶类有阿糖胞苷等14抗肿瘤药物药物化学氟尿嘧啶Fluorouracil化学名为5-氟-2，4（1H,3H）–嘧啶二酮，简称5-FU

14抗肿瘤药物药物化学本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。本品可互变成酮式结构，具有α，β-不饱和酮的结构，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失，加氢氧化钡试液产生紫色沉淀。本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。14抗肿瘤药物药物化学盐酸阿糖胞苷Cytarabinehydrochloride14抗肿瘤药物药物化学通过抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻止DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。本品主要用于急性粒细胞白血病，与其他抗肿瘤药物合用可提高疗效。14抗肿瘤药物药物化学二、嘌呤类抗代谢物

巯嘌呤Mercaptopurine

化学名为6-嘌呤巯醇-水合物，简称6-MP。14抗肿瘤药物药物化学本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。本品临床用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病。也常用作免疫抑制剂，治疗血小板减少性紫癜、红斑狼疮和器官移植。14抗肿瘤药物药物化学三、叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤Methotrexate

临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。14抗肿瘤药物药物化学第三节其它抗肿瘤药物

一、天然药物类抗肿瘤药物

临床上使用的有喜树碱类、鬼臼毒素类、长春碱类和紫杉醇类等14抗肿瘤药物药物化学喜树碱、羟基喜树碱，对消化系统肿瘤如胃癌，结肠癌和直肠癌等有效，对白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。但毒性较大，水溶性较差。14抗肿瘤药物药物化学鬼臼毒素及改造产物依托泊苷和替尼泊苷。鬼臼毒素毒副作用太大，不能用于临床。依托泊苷为鬼臼毒素的苷类衍生物,临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸癌等。14抗肿瘤药物药物化学长春碱和长春新碱对淋巴细胞白血病有较好的疗效，长春新碱临床上用其硫酸盐，用于急性和慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌，对睾丸癌、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤也有抑制作用。14抗肿瘤药物药物化学紫杉醇具有良好的抗癌作用，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分显著的作用，但其来源有限、水溶性差等原因，在临床使用上受到限制。14抗肿瘤药物药物化学二、抗生素类抗肿瘤药物药物种类药物名称作用特点多肽类放线菌素DdactinomycinD本品能抑制RNA的合成，作用于mRNA干扰细胞的转录过程。临床适用于恶性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、肾母细胞瘤、恶性葡萄胎等。博来霉素bleomycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合使之破坏。临床用于治疗宫颈癌、脑癌平阳霉素pingyangmycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合使之破坏。临床用于治疗恶性淋巴癌、宫颈癌、乳腺癌核食管癌等蒽醌类多柔比星doxorubicin本品具有酯溶性蒽环配给和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，药理活性强。本品为广谱抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。柔红霉素daunorubicin通过嵌入DNA，可以抑制RNA和DNA的合成，对DNA的影响尤为明显，选择性地作用于嘌呤核苷。临床用于急性粒细胞及急性淋巴细胞白血病等。表柔比星epirubicin通过直接嵌入DNA核碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。临床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种实体肿瘤。米托蒽醌mitoxantrone抑制DNA和RNA合成，抗瘤活性较强，心脏毒性小。临床用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。丝裂霉素CmitomycinC在细胞内通过还原酶活化后起作用，可使DNA解聚，同时阻断DNA的复制。临床用于多种实体肿瘤，特别是用于消化道癌。14抗肿瘤药物药物化学三、激素类抗肿瘤药药物名称作用特点来曲唑Letrozole通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。本品选择性较高、治疗指数较高、抗肿瘤作用较强。临床上用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。他莫昔芬Tamoxifen为抗雌激素类药。与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素对靶器官的作用而发挥疗效。临床上是治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物，还用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并为手术后首选辅助治疗药物。对预防复发和缓解病情有明显效果。伊马替尼Imatinib能抑制多条酪氨酸激酶受体通路，用于治疗慢性粒细胞白血病急变期，加速期或干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能手术切除或发生转移的恶性肠胃道间质肿瘤患者。吉非替尼Gefitinib为一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。临床上主要用于治疗非小细胞肺癌，被称为晚期非小细胞肺癌治疗的最后一道防线。14抗肿瘤药物药物化学四、金属络合物类抗肿瘤药物顺铂Cisplatin临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同，与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉耐药性。

14抗肿瘤药物药物化学目标检测

填空题1．抗代谢抗肿瘤药是用

将代谢物的结构作细微的改变，使其与代谢物竞争性地或非竞争性的与体内的酶作用，抑制酶的活性；或代替代谢物，形成

，导致细胞的死亡。2．某些癌症如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等均与相应的

失调有关，在这些肿瘤部位有较多

受体，因此应用某些激素或其

，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长。3．烷化剂又称为生物烷化剂，在体内能形成

活泼中间体或其他具有活泼

基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生

结合，使它们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。4．氮芥类抗肿瘤药物的结