2021肺癌靶向治疗策略及新进展

2021肺癌靶向治疗策略及新进展EGFR突变的发现开启驱动基因指导下的

靶向治疗时代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.2016Nov;37(11):887-903.GouLY,WuYL.LungCancer(Auckl).2014;5:1-9.明确靶点是肺癌精准治疗的基础TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016;11(5):613-38.非小细胞肺癌靶向治疗药物层出不穷分期分层I级推荐II级推荐Ⅳ期EGFR突变NSCLC一线治疗

吉非替尼（1A类证据）厄洛替尼（1A类证据）埃克替尼（1A类证据）阿法替尼（1A类证据）达克替尼（1A类证据）奥希替尼（1A类证据）；[脑转移病灶≥3个：EGFR-TKI治疗（1B类证据）]吉非替尼或厄洛替尼+化疗（PS=0~1）：厄洛替尼+贝伐珠单抗；含铂双药化疗或含铂双药化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）dⅣ期EGFR突变NSCLC耐药后治疗

e寡进展或CNS进展继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗再次活检明确耐药机制广泛进展一/二代TKI一线治疗失败再次活检：T790M阳性者：奥希替尼（1A类证据）;再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败：含铂双药化疗±贝伐单抗（非鳞癌）（1A/2A类证据）再次活检评估其他耐药机制；再次检测T790M阳性者：含铂双药化疗或含铂双药化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）阿美替尼Ⅳ期EGFR突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）；安罗替尼CSCO非小细胞肺癌指南对于EGFR突变NSCLC的用药推荐CSCO非小细胞肺癌指南2020注：红色字体为2020年更新部分CSCO非小细胞肺癌指南对于ALK阳性NSCLC的用药推荐分期分层I级推荐II级推荐III级推荐Ⅳ期ALK融合NSCLC一线治疗a，b，c

阿来替尼（优先推荐）（1A类证据）；克唑替尼（1A类证据）含铂双药化疗或含铂双药化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）dBrigatinib（1A类证据）；Ⅳ期ALK融合NSCLC靶向后线治疗寡进展或CNS进展原TKI治疗+局部治疗；阿来替尼或塞瑞替尼（限一线克唑替尼）含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）+局部治疗

广泛进展一代TKI一线治疗失败：阿来替尼/塞瑞替尼（1类证据）；二代TKI一线治疗或一代/二代TKI治疗均失败：含铂双药化疗或含铂双药化疗＋贝伐珠单抗（非鳞癌）（1类证据）一代TKI一线治疗失败：含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（1类证据）活检评估耐药机制进入临床研究一代TKI一线治疗失败：Brigatinib（3类证据）；二代TKI一线治疗或一/二代TKI治疗均失败：Lorlatinib（3类证据）Ⅳ期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）安罗替尼注：红色字体为2020年更新部分CSCO非小细胞肺癌指南2020CSCO非小细胞肺癌指南对于ROS1阳性NSCLC的用药推荐分期分层Ⅰ级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐Ⅳ期ROS1融合NSCLC一线治疗a，b，c

克唑替尼（1类证据）含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）d

Entrectinib(3类证据)Ⅳ期ROS1融合NSCLC二线治疗寡进展或CNS进展克唑替尼或克唑替尼+局部治疗（限CNS/寡进展）

含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+局部治疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）

广泛进展含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗参加ROS1抑制剂临床研究

Ⅳ期ROS1融合NSCLC三线治疗PS=0~2单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）参加ROS1抑制剂临床研究

注：红色字体为2020年更新部分CSCO非小细胞肺癌指南2020CSCO非小细胞肺癌指南对于BRAF/NTRK阳性NSCLC的用药推荐分期分层I级推荐Ⅱ级推荐III级推荐Ⅳ期BRAFV600E突变NSCLC的一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼（3类证据）或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期NTRK融合NSCLC的一线治疗

参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗Larotrectinib（拉罗替尼）或Entrectinib

（恩曲替尼）

（3类证据）或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗Ⅲ级推荐Ⅳ期BRAFV600E突变/NTRK融合NSCLC的后线治疗

参考Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的后线治疗（一线使用靶向药物）；参考Ⅳ期无驱动基因非小细胞肺癌的后线治疗或靶向治疗（一线未使用靶向治疗）注：红色字体为2020年更新部分CSCO非小细胞肺癌指南2020一、靶向辅助治疗新进展2020NSCLC靶向治疗新进展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中国队列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治疗Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向辅助治疗新进展三、罕见靶点治疗新进展2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：对比吉非替尼和化疗作为EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)ADJUVANT研究结果更新吉非替尼250mg/日口服，共24个月至疾病进展或出现难以耐受的毒性反应R1:1长春瑞滨（25mg/m2静滴第1天及第8天）联合顺铂（75mg/m2静滴第1天）每3周一次，共4个周期DFS分层因素：EGFR突变N分期疗效评估：术后前3年每12周随访一次术后3年后每6月随访一次主要研究终点：DFS次要研究终点：3年DFS率，5年DFS率，OS，5年OS率，安全性，HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI),探索性生物标记物分析ZhongWZetal.LancetOncol2018;19:139-148ECOGPS:EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus;DFS:disease-freesurvival;FACT-L:FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;HRQoL:health-relatedqualityoflife;LCSS:LungCancerSymptomScale;OS:overallsurvival;R:randomization;TOI:TrialOutcomeIndex可完全切除的病理诊断的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者EGFR突变阳性（19Del或21L858R）PS评分0-1分年龄≥18岁且<75岁

n=220ADJUVANT研究疗效终点吉非替尼辅助治疗中位OS长达75.5个月DFS更新结果仍然提示DFS获益2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：对比吉非替尼和化疗作为EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)ADJUVANT研究后续治疗51.5%的辅助化疗组复发患者接受了crossover的靶向治疗后续治疗的有效率受靶向治疗和化疗的影响2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：对比吉非替尼和化疗作为EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)更长的辅助靶向治疗药物暴露能带来更大的生存获益辅助靶向治疗后接受后续靶向治疗OS最优ADJUVANT研究提示获益的治疗模式2020ASCOAbs.9005：对比吉非替尼和化疗作为EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)ADJUVANT研究结论在可切除N1-N2EGFR突变阳性的NSCLC患者中，针对EGFRTKI辅助治疗对比标准化疗方案，ADJUVANT-CTONG1104是首个报道OS结果的III期随机临床试验吉非替尼组中位OS为75.5个月，VP组中位OS为62.8个月（HR=0.92，95%CI0.62-1.36）。针对完全可切除IIB-IIIANSCLC患者，吉非替尼辅助治疗的OS是既往历史数据中最好的数据之一1吉非替尼组更新的中位DFS为30.8个月，VP组中位DFS为19.8个月（HR=0.56，95%CI0.40-0.79），DFS获益没有转化为显著的OS统计学差异吉非替尼辅助治疗的持续时间≥18个月时，可能提供更长的OS获益（HR=0.38，95%CI0.22-0.66）EGFRTKIs后线治疗仍然获得了较高的RR和DCR，这可能会导致吉非替尼组或VP组获得更长的OS建议EGFR-TKI辅助治疗作为最优治疗模式选择，从而在R0可切除N1-N2EGFR突变阳性NSCLC患者中改善其DFS并达到更好的OS获益趋势

2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗(ADAURA)ADAURA研究公布结果分层因素：分期(IBvsIIvsIIIA)，EGFRm(19delvsL858R,种族（亚裔vs非亚裔）)计划治疗时间：3年治疗持续至：疾病复发治疗完成未满足标准随访：复发前：前2年每12周随访一次，随后每24周随访一次直至5年，其后每年随访复发后：前5年每24周随访一次，随后每年随访IB,II,IIIA*期完全切除NSCLC患者，既往应用/未应用辅助化疗+主要入组标准≥18岁（日本/台湾≥20）WHOPS评分0/1非鳞癌19del/L858R颅脑影像学检查，如果术前评估病灶边缘不能完全切除手术和随机化之间的最大间隔时间既往未应用辅助化疗者，10周既往接受过辅助化疗者，26周安慰剂，每日口服奥希替尼80mg,每日口服随机化1:1（N=682）研究终点主要研究终点：II-IIIA期患者的DFS（研究者评估）次要研究终点：DFS（全人群），2年、3年、4年和5年DFS率，OS，安全性，生活质量ADAURA研究疗效终点奥希替尼组DFS获益显著2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗(ADAURA)奥希替尼组中IB/II/IIIA期患者的2年DFS率保持一致ADAURA研究不同分期的疗效2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗(ADAURA)ADAURA研究结论奥希替尼辅助治疗是靶向药物辅助治疗的第一个多中心随机临床试验，显示出显著的统计学差异和临床意义，改善了IB/II/IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS奥希替尼组疾病复发或死亡的风险降低79%（DFSHR0.21[95%CI0.16,0.28];p<0.0001）奥希替尼vs对照组的2年DFS率为89%vs53%无论患者既往是否接受辅助化疗，都显示出一致的DFS获益奥希替尼安全性数据与预估数据一致，仅报道了轻微的不良事件。奥希替尼中位持续暴露时间是22个月IB/II/III期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后，奥希替尼辅助治疗提供了一个高效、能够改变临床实践的治疗方案2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗(ADAURA)辅助靶向治疗III期临床研究经过多年的探索辅助靶向治疗的疗效得以证实研究患者治疗TKI治疗持续时间主要终点mDFS(月)mOS(月)完成结果BR19IB-IIIA吉非替尼vs.安慰剂2年OS、DFS50.4vs.NR61.2vs.NR2015提前终止RADIANTIB-IIIAEGFR表达阳性厄洛替尼vs.安慰剂2年DFS50.5vs.48.2NR2015阴性(-)ADJUVANTII-IIIAEGFR突变阳性(Ex19del/L858R)吉非替尼vs.化疗2年DFS30.8vs.

19.875.5vs.62.82017阳性(+)ADAURAIB-IIIAEGFR突变阳性(Ex19del/L858R)奥希替尼vs.安慰剂3年DFS(II-IIIA)NRvs.

20.4NR2020阳性(+)一、靶向辅助治疗新进展2020NSCLC靶向治疗新进展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中国队列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治疗Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向辅助治疗新进展三、罕见靶点治疗新进展FLAURA中国队列OS结果2020ESMO1295P：奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC奥希替尼组vsEGFR-TKI组：33.1月vs25.7月HR0.85（95%CI0.56,1.29），P=0.442“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐药2020ASCOAbs.9507,oralpresentation：奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLCI/II期研究，EGFR突变IV期NSCLC初治患者DL1吉非替尼250mg+奥希替尼40mg每日口服*（n=3）DL1吉非替尼250mg+奥希替尼80mg每日口服（n=3）吉非替尼250mg，奥希替尼80mg每日口服每月交替（n=3）吉非替尼250mg+奥希替尼80mg每日口服（n=24）吉非替尼250mg，奥希替尼80mg每日口服每月交替（n=3）队列A同步联合剂量队列B交替剂量基于FDA推荐的奥希替尼作为一线治疗，队列B的入组与2018年7月终止，并从目前的分析中排除该队列*根据研究方案修改，组内患者的剂量爬坡至奥希替尼80mg每日口服主要研究终点剂量爬坡：MTD剂量扩展：可行性，定义为接受联合治疗的时间≥6个周期（每周期28天）次要研究终点3级-5级治疗相关不良事件的发生率ORR（RECIST1.1标准）无进展生存期总生存期cfDNA清除率进展后的突变变化“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐药“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐药预估中位PFS22.5个月Abs.9507,oralpresentation：奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLCTKI+放疗治疗寡转移的惊喜25.5vs17.4个月20.2vs12.5个月2020ASCOAbs.9508,oral：TKI联合或不联合SBRT一线治疗伴寡转移的EGFR突变阳NSCLC(SINDAS)A+TOS阴性结果PFS的获益没有转变为OS的获益2020ASCOAbs.9506,oral：贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC的最终OS分析（NEJ026）亚组分析未发现OS获益的亚组A+TOS阴性结果2020ASCOAbs.9506,oral：贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC的最终OS分析（NEJ026）EGFR突变一线联合治疗模式联合治疗模式是进一步提高EGFR-TKI疗效的探索方向奥希替尼一线治疗中国人群OS达33个月，三代TKI治疗获益人群仍需细分（L858R，19外显子缺失）一代+三代TKI联合治疗EGFR阳性NSCLC，ORR达88.9%，预估中位PFS22.5个月，研究中未观察到EGFR二次突变的发生，是克服耐药的全新尝试TKI联合SBRT对比单纯TKI治疗伴寡转移的EGFR阳性NSCLC，中位PFS20.2vs12.5个月，中位OS25.5vs17.4个月，提高了这一人群的生存获益NEJ026研究最终OS为50.7vs46.2个月，未达到统计学差异，PFS获益没有转变为OS获益一、靶向辅助治疗新进展2020NSCLC靶向治疗新进展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中国队列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治疗Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向辅助治疗新进展三、罕见靶点治疗新进展2020ESMOLBA2：劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK融合NSCLC患者(CROWN)CROWN研究结果公布主要入组标准IIIB/IV期ALK+NSCLC患者既往未经全身抗肿瘤治疗WHOPS评分0-2经治疗症状稳定的CNS转移或未经治疗的CNS转移≥1个可测量的颅外转移灶（RECISTv1.1）且既往无放疗史劳拉替尼100mg每日一次口服n=1491:1随机主要终点：PFS*（BICR评估）次要终点：PFS（研究者评估）ORR（BICR和研究者评估）颅内ORR,DoR和颅内DoR（BICR评估）颅内-至进展时间（BICR评估）OS安全性QoL分层因素：脑转移（有vs无）种族（亚裔vs非亚裔）对照组不允许交叉*定义为从随机化开始至RECIST评估的疾病进展或任何原因导致的死亡克唑替尼250mg每日二次口服n=147ALK融合发生在NSCLC患者中，对小分子ALKTKIs敏感1,2ALKTKIs耐药经常发生，并且常发生在中枢神经系统病灶进展的患者3-5劳拉替尼是高选择性、颅脑透过率高的第三代ALKTKI6,7，在ALK融合NSCLC患者中观察到全身和颅脑活性3,7-9CROWN研究是劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合NSCLC患者的随机3期临床研究我们此次主要报道预设中期分析的结果主要研究终点：PFS（BICR评估）次要终点：ORR（BICR评估）颅内缓解（BICR评估）基线可评估和不可评估脑转移病灶患者基线可评估脑转移病灶患者颅内至进展时间（BICR评估）CROWN研究结果公布OS尚未成熟安全性CROWN研究结果公布抗体偶联药物HER2突变NSCLC带来新突破2020ASCOAbs.9504,oral：DS-8201治疗HER2突变阳性NSCLC(DESTINY-Lung01)2020ASCO公布突变队列结果MET靶向治疗再迎新药Abs.9509,oralpresentation：Capmatinib治疗MET高水平扩增NSCLC(GEOMETRYmono-1)MET靶向治疗再迎新药2020ASCOAbs.9510,oral：Sym015治疗MET扩增/14外显子缺失突变NSCLCSym015：2种针对MET单克隆抗体复合物2020ESMO1257O：

CodeBreaK100研究

AMG510（sotorasib）治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者I期研究关键入组标准局部晚期或转移性恶性肿瘤已接受之前的标准治疗通过肿瘤组织活检进行分子检测确认KRASp.G12C突变无症状不稳定的脑转移队列1180mg队列2360mg筛选和入组

队列3720mg队列4960mg安全性随