2021 ASCO 胆系肿瘤领域治疗新进展

2021ASCO胆系肿瘤领域治疗新进展中央医学事务部肝胆胰肿瘤团队免责声明本材料旨在促进医学信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。本幻灯片除明确注明的出处以外，所提供的信息和材料的相关知识产权属于演讲者本人。版权所有，未经许可不得使用。在引用本材料进行学术交流时，请确保所传递信息的科学性、真实性和时效性。如有疑问，请联系中央医学事务部。12胆系肿瘤新辅助治疗e16126

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析胆系肿瘤晚期一线治疗e16170

特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究(JS001-ZS-BC001)的结果数据更新Poster4094

Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验Poster4099

仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、Ⅱ期研究3胆系肿瘤晚期二线及以上治疗TPS4166

Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验Poster4075

安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究Poster4080

LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究Poster4096

Regomune：瑞戈非尼+avelumab治疗实体肿瘤的II期研究——胆道癌(BTC)队列的研究结果1胆系肿瘤新辅助治疗e16126

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析e16126：Efficacyandbiomarkeranalysisofneoadjuvantcamrelizumabplusapatinibinpatientswithlocaladvancedbiliarytractcancers卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和生物标志物分析/showproj.aspx?proj=55627卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期胆系肿瘤研究目的：评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于局部晚期胆系肿瘤新辅助治疗的疗效和安全性，探索预测生物标志物。（ChiCTR2000034283）研究设计：单臂、II期临床研究局部晚期BTC患者（N=17）卡瑞利珠单抗,

200mg,

q2w阿帕替尼,250mg,qd2周期基线特征（N=17)原发灶位置，n胆囊癌13胆管癌4卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗在局部晚期胆系肿瘤中表现出有前景的抗肿瘤活性。S100A8、IL1B、KIR2DL3表达水平升高可能提示耐药，ECMES阳性耗竭CD8T细胞及SIGLEC5阳性中性粒细胞的增加提示肿瘤非应答。总结疗效（N=17)CR,n(%)2(11.7)ORR,n(%)12(70.5)DCR,n(%)13(76.4)生物标志物（N=16）非应答患者vs.应答患者基线（289基因免疫相关RNA）较应答患者，非应答患者的S100A8(P=0.004),IL1B(P=0.002),KIR2DL3(P=0.007)表达显著升高基线（免疫细胞类型）非应答患者ECMES阳性耗竭CD8T细胞(P=0.009)和SIGLEC5阳性中性粒细胞(P=0.0014)显著增加。CD8阳性T细胞、B细胞、细胞毒性细胞、树突状细胞、巨噬细胞或NK细胞无显著差异特征评分TIL评分、细胞溶解活性评分、IFN-γ特征和Teff评分无显著差异2胆系肿瘤晚期一线治疗e16170

特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究(JS001-ZS-BC001)的结果数据更新Poster4094

Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验Poster4099

仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、Ⅱ期研究e16170：Toripalimabwithchemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedbiliarytracttumors:Updateanalyticresultsofanopen-labelphaseIIclinicalstudy(JS001-ZS-BC001)特瑞普利单抗联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗：II期开放标签临床研究（JS001-ZS-BC001）的结果数据更新/ct2/show/NCT03796429特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期胆道肿瘤主要终点无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）次要终点客观缓解率（ORR）；安全性生物标志物晚期胆道肿瘤（aBTCs）特瑞普利单抗(240mg,iv,q3w)+化疗(吉西他滨，1000mg/m2d1,d8+S-1,40-60mgbid,D1-D14,

q3w)治疗直到疾病进展或不可耐受的毒性研究背景：一项II期临床研究旨在评价特瑞普利单抗（一种新型PD-1抑制剂）联合化疗在晚期胆道癌（aBTCs）患者中的安全性和有效性（NCT03796429）。初步结果显示联合治疗具有良好的耐受性和有效性。研究设计研究结果截止2021年1月24日，上海中山医院共计入组50例aBTC患者，中位随访时间为10个月（4~19个月）入组50例受试者的基线特征见表1；数据截止时，共48例受试者纳入疗效分析，疗效结果见表2;最常见的治疗相关不良事件(TRAE)包括白细胞减少(92.0%)、贫血(86.0%)和皮疹(52.0%)。12名患者(24.0%)出现III/IV级非血液学TRAE，包括皮疹(n=3)、感染(n=6)、免疫相关结肠炎(n=1)、免疫相关肺炎(n=1)和粘膜炎(n=1)。62%的患者出现III/IV级血液学TRAE。6名患者因TRAE停用研究药物。8例患者出现严重不良事件（SAE），2例患者死于胆道梗阻并发感染。基线，疗效和研究结论特征N=50性别，n(%)

男28(56%)

女22(44%)年龄

中位，岁62原发肿瘤类型，n(%)肝内胆管癌24(48%)胆囊癌20(40%)肝外胆管癌6(12%)49名患者被纳入生物标志物分析。突变最多的基因是TP53(51%)、KRAS(20%)、CDKN2A(18%)和SMAD4(16%)。PI3K信号通路激活的患者PFS显著缩短（P=0.026）。肿瘤突变负荷（TMB）可能不适合作为免疫联合化疗疗效的预测指标。疗效N=48中位PFS，月7.0（95%CI，5.5~9.1）中位OS，月16.0（95%CI，12.1~NR）PR，n29SD，n13ORR，%27.1%DCR,

%87.5%表1患者基线特征表2患者临床疗效研究结论：研究结果显示特瑞普利单抗联合化疗在aBTC患者有良好的耐受性和疗效。NGS的基因突变分析表明突变的PI3K通路可能与较短的PFS相关。Clinicaltrialinformation:NCT03796429Poster4094：GemoxChemotherapyincombinationwithAnti-PD1AntibodyToripalimabandLenvatinibasFirst-lineTreatmentforAdvancedIntrahepaticCholangiocarcinoma:APhase2ClinicalTrialGemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗:2期临床试验/ct2/show/NCT03951597研究背景目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的预后仍然很差。联合抗PD-1抗体和/或靶向治疗药物可能会增强以吉西他滨为基础的化疗的效果。一项Il期研究旨在评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼和Gemox(奥沙利铂和吉西他滨)化疗方案的安全性和有效性。研究设计该研究是一项开放标签、单臂、Il期试验，已在ClinicalT(NCT03951597)注册。局晚期或转移性ICC患者接受特瑞普利单抗

240

mgIVQ3W，仑伐替尼8mg

口服

QD，吉西他滨1g/m2(第1天和第8天)，奥沙利铂85mg/m²

Q3WIV6个周期。在发生确认的疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情时终止治疗。主要终点为客观缓解率(ORR)，根据RECISTv1.1进行评估次要终点包括安全性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。对现有肿瘤组织进行全外显子组测序，免疫组化检测PD-L1表达情况作为探索性分析。分析了生物标志物与结果的相关性。基线情况疗效结果治疗相关的不良事件≥3级不良事件研究结果2019年5月至2019年10月，共入组30名患者，其中1名退出。到2021年2月1日，中位随访时间为16.6个月。ORR为80%(24/30;95%

CI:61.4%~92.3%)，DCR为93.3%(28/30;95%CI:77.9%~99.2%)。1例患者获得完全缓解(CR)。3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍处于无疾病生存状态。23例患者发生疾病进展，12例患者死亡(包括1例患者退出)。中位PFS为10.0个月，中位DOR为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%(95%Cl:57.5%-89.2%)。未观察到5级不良事件(AEs)，50%(15/30)患者发生≥3级的AEs。研究结论Gemox化疗联合抗特瑞普利单抗和仑伐替尼对晚期ICC患者疗效显著，耐受性好。这些发现需要在大型随机临床试验中进一步验证。Poster4099：Lenvatinibplustoripalimabasfirst-linetreatmentforadvancedintrahepaticcholangiocarcinoma:Asingle-arm,phase2trial仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC：一项单臂、Ⅱ期研究/ct2/show/NCT04361331仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC研究目的：评价仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期ICC的有效性和安全性研究设计：一项单臂、Ⅱ期临床研究主要终点ORR次要终点PFSOS安全性主要入组标准组织学确诊的肝内胆管细胞癌（ICC）不可切除或术后复发/转移（6个月内未接受系统治疗）Child-Pugh评分A级ECOGPS0-1分可以提供肿瘤组织特瑞普利单抗(240mg，IV，Q3W)+仑伐替尼(8mg/12mg，QD)PD或不可耐受的毒性单击此处添加文本研究背景：以吉西他滨为基础的方案治疗ICC的预后较差；仑伐替尼或仑伐替尼联合PD-1二线治疗ICC

显示出了临床获益；仑伐替尼联合PD-1一线治疗ICC的临床数据有限基线特征与疗效2020年3月-2020年9月，纳入31例经病理学确诊的ICC患者ORR32.3%、DCR74.2%2例患者病理降期，接受手术切除，截止至随访日，仍为无病生存11例患者出现疾病进展，7例患者死亡mDOR、mPFS、mOS尚未达到6m-OS率为87.1%安全性未发生5级AEs10例（32.3%）患者发生≥3级AEs1例患者因严重的乏力中断治疗3胆系肿瘤晚期二线及以上治疗TPS4166

Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验Poster4075

安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究Poster4080

LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究Poster4096

Regomune：瑞戈非尼+avelumab治疗实体肿瘤的II期研究——胆道癌(BTC)队列的研究结果TPS4166：DNA-damageresponse-umbrellastudyofthecombinationofceralasertibandolaparib,orceralasertibanddurvalumabinadvancedbiliarytractcancer:Aphase2trial-in-progress.Ceralasertib和奥拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗晚期胆道肿瘤的DNA损伤反应的伞式研究：II期临床试验/ct2/show/NCT04298021Ceralasertib联合奥拉帕利/度伐利尤单抗治疗BTC的伞式研究研究背景：Ceralasertib(AZD6738)是一种选择性ATR抑制剂，可导致停滞的复制叉崩解，进而引发双链DNA损伤的积累1。Ceralasertib联合免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂具有协同抗肿瘤的作用。首先，Ceralasertib介导的DNA损伤积累会诱导肿瘤细胞死亡，导致肿瘤特异抗原的释放，进而改变肿瘤微环境促进抗原呈递并增强免疫抑制剂的抗肿瘤作用；其次，通过同时抑制PARP和ATR下游的两条DNA损伤反应(DDR)通路，使得癌细胞无法修复损伤的DNA，导致细胞死亡。在一项1期研究(NCT02264678)2

中，Ceralasertib联合度伐利尤单抗或奥拉帕利在实体瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性。临床前研究中还提示ceralasertib单药或联合化疗在胆道肿瘤(BTC)有效3。研究假设：揭示BTC患者中由ATR抑制引起的免疫环境以及与免疫肿瘤药联合使用的动力学的变化。AZD6738与度伐利尤单抗的组合在BTC患者中是耐受且有效的；靶向DDRs的ATR抑制剂（Ceralasertib）和PARP抑制剂（奥拉帕利）在BTC患者中有协同作用。研究设计Ceralasertib联合奥拉帕利/度伐利尤单抗治疗BTC的伞式研究关键入排标准：入组标准病理学确诊的胆管癌，包括IHCC，EHCC，GBcancer和AoVcancer；一线化疗失败的晚期BTC；ECOGPS：0-1；预计生存期≥16周；研究治疗开始前28天内，有足够的正常器官和肝肾功能。给药方案：排除标准既往接受过免疫检查点抑制剂、ATR或PARP抑制剂包括奥拉帕利治疗；同时或者首次给药前28天内接受免疫抑制药物治疗；或首次给药前28天内接受重大手术治疗；活动期或有记录的自身免疫性或炎性疾病；无法控制的并发的疾病，包括活动性感染；其他恶性肿瘤史；既往患有脑膜疾病、脑转移或脊髓压迫。Ceralasertib联合奥拉帕利/度伐利尤单抗治疗BTC的伞式研究研究目的：主要目的：Ceralasertib与奥拉帕利组合在BTC患者中的DCR（基于RECIST1.1）；次要目的：总缓解率（RECIST1.1和IRresponse)，PFS，DoR，OS，EORTCQLQ-C30，毒性，irAE探索性目的：疗效和肿瘤标志物之间的关系，基于FDGPET/CT评估的代谢改变，外周血和肿瘤组织研究药物导致的免疫标志物的变化。研究信息：状态：正在招募；主要研究者：Do-YounOh,MD,PhD(ohdoyoun@snu.ac.kr)ClinicalTIdentifier:NCT04298021Poster4075：AphaseIbstudyofanlotinibplusTQB2450assecond-linetherapyforadvancedbiliarytractadenocarcinoma安罗替尼联合TQB2450用于晚期胆道腺癌二线治疗的Ib期研究/ct2/show/NCT03825705研究背景尽管疗效中等，但mFOLFOX被推荐作为晚期胆道腺癌(aBTC)的标准二线化疗。在aBTC中已经探索了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗。安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向肿瘤血管生成和肿瘤生长。安罗替尼联合TQB2450（一种抗PD-L1mAb），在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。我们研究了不同剂量的安罗替尼加TQB2450作为aBTC（队列A）的二线治疗和肝细胞癌（HCC，队列B）的一线治疗（NCT03825705）的有效性和安全性。本次报道队列A的初步结果。研究设计纳入标准队列A：组织学证实的不可切除或转移BTC;既往接受过至少一线治疗后进展。队列B：组织学证实的晚期肝癌(BCLCB/C期)；既往未接受过系统治疗。≥18岁；ECOGPS0-1至少有一个可测量病灶(RECIST1.1)主要研究终点：MTD、ORR次要研究终点：PFS、OS、安全性队列ABTCN=20-30队列BHCCN=20-30安罗替尼（10mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=23安罗替尼（12mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=11患者基线2019年5月至2020年4月，共34例aBTC患者纳入研究。截至2021年1月28日数据截止日期，仍有10名患者在接受治疗。a.局部治疗包括TACE、放疗、射频消融、微波消融安全性安罗替尼10mg和12mg均可耐受。各级TRAEs发生率为82.4%。4例(11.8%)患者发生3级TRAE，分别为高血压(n=1)、AST升高(n=2)、ALT升高(n=1)。无4级或5级TRAE。表2：最常见的TRAE(≥20%)疗效在34例可评估患者中，中位随访时间为14.9个月。ORR为11.8%(5.2%，21.9%)。DCR为76.5%(64.6%，85.9%)。中位PFS为6.0个月(3.8-11.5)。中位OS尚未达到。研究结论安罗替尼联合TQB2450二线治疗aBTC耐受性好，疗效良好。未观察到非预期不良事件。这种治疗方案值得进一步探索。Poster4080：Lenvatinibpluspembrolizumabforpatientswithpreviouslytreatedbiliarytractcancersinthemulticohortphase2LEAP-005study.LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于经治胆道癌的多队列、II期临床研究/ct2/show/NCT03797326LEAP-005研究胆道癌队列研究设计纳入标准年龄：≥18岁经组织学或细胞学确认的晚期胆道癌既往接受过一线治疗有可测量病灶（RECIST1.1）ECOGPS：0-1组织样本可评估PD-L1检测a（N=14）N=30b帕博利珠单抗（200mgivq3w）+仑伐替尼（20mgpoqd）最多35个周期c30天安全性随访+生存随访主要研究终点：ORR(BICR根据RECIST1.1标准评估)e、安全性/耐受性次要研究终点：DCR、DOR、PFS(BICR根据RECIST1.1标准评估)e、OS肿瘤评估：前54周每9周评估一次，随后每12周评估一次直至102周，之后每24周评估一次a.采用PD-L1IHC22C3pharmDx分析对PD-L1表达水平进行集中评估；b.最初计划每个队列30例，实际当前登记31例；c.经研究者和申办方同意，在完成35个周期之前出现疾病进展的患者，若继续治疗能带来临床获益且无不可忍受的毒性，则可以继续接受治疗；完成35个周期的治疗后判断有临床获益的患者可以继续使用仑伐替尼治疗；d.在中期分析中，如果确定有足够的ORR，队列扩大到100例患者。e.根据RECISTv1.1或iRECIST评估疗效

评估d基线特征和患者分布从首次给药至数据收集截止的中位时间为9.5个月（范围：3.1-11.9）抗肿瘤活性（BICR根据RECIST1.1评估、确认的ORR）PFS和OS安全性研究结论在接受一线治疗失败的晚期胆道癌患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗表现出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性基于这些数据，胆道癌队列的入组规模已被扩大到100例Poster4096：Regomune:AphaseIIstudyofregorafenib+avelumabinsolidtumors—Resultsofthebiliarytractcancer(BTC)cohortRegomune：瑞戈非尼+avelumab治疗实体肿瘤的II期研究——胆道癌(BTC)队列的研究结果/ct2/show/NCT03475953研