非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制、基因检测及治疗策略2024（全文）

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制、基因检测及治疗策略2024(全文)EGFR-TKIs治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，然而大多数患者会在用药9~20个月后发生耐药。因此，临床医生和相关从业者日常工作中经常会遇到关于EGFR-TKIs耐药后基因检测和治疗的问题咨询。本期结合指南和共识，对在接受EGFR-TKI治疗3个月内不仅无证据显示客观缓解，而且存在疾病进展。20%~30%的患者由于原发耐药，使用EGFR-TKIs的一线治疗(PR/CR)或持续临床获益>6个月，而在后续继续治疗过程中出现的疾病1)合并对治疗药物不敏感的其他EGFR突变：如原发T790M突变(发ROS1)、抑癌基因变异(TP53、RB1、PTEN)3)合并BIM缺失多态性：其是否影响EGFR-TKIs的疗效，是否是作用。1)对于EGFR敏感突变合并原发T790M突变的晚期NSCLC患者，一项研究收集了2011-2017年间在上海市胸科医院诊断为EGFR敏感突中有61例发现原发性EGFRT790M突变。18例原发T790M突变患者和72例获得性T790M突变患者均接受了奥希替尼治疗，研究结果显示原发T790M突变患者中位PFS为17.0个月，比获得性T790M突变患者(10.0个月)明显更长，而原发T790M突变患者的中位OS却短于获得性T790M突变患者(29.9个月与50.4个月，P<0.05)。2)对于EGFR敏感突变合并MET扩增的原发耐药患者，可考虑采用5)针对合并其他共突变(如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN):EGFR依赖性耐药包括EGFRT79约占所有耐药患者的50%-60%。《中国非小细胞肺癌患者EGFRT790M基因突变检测专家共识》指出：展后都应进行EGFRT790M突变检测，建议在影像学进展后，考虑T790M检测(共识级别：1类)。用于检测T790M突变(共识级别：2A类)。活检的可行性，视情况再行组织或者其他样本的EGFRT790M复测(共浆样本采用敏感度较高的方法进行检测(2A类)。检测史等信息(共识级别：2A类)。目前已报道的EGFR-TKI耐药后组织样本的T790M突变阳性率基本在60%左右，不同技术方法检测结果较为相似，但是血浆样本T790M突变阳性率基于不同方法差别较大，在23%~63%。前6款药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼、瑞三代EGFR-TKIS获得性耐药(以奥希替尼为代表)当奥希替尼二线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为10%~26%,3)组织学或表型转化：文献报道，经奥希替尼一线或二线治疗耐药后约15%的患者会出现组织学转化。赖EGFR信号通路，因此EGFR-TKI治疗不再有效。可能是NSCLC患者发生SCLC组织学转化的潜在诱因。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学选择。EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗(SBRT)(共EGFR-TKI加倍剂量治疗(共识级别：1A)。耐药机制，推荐给予相应的联