DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024（全文）

DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024(全文)先天性肾脏与尿道发育异常(congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract,CAKUT)包括由肾脏或泌尿道发育缺陷引起的各种畸形，约占所有先天性结构畸形的20%~30%[1]。基因突变的CAKUT动物模型和基因测序提示CAKUT极有可能是单基因遗传疾病抑或多基因控作用有了更多认识，并深入探索DNA甲基化状态异常在环境因素与CAKUT结局中的作用。现对DNA甲基化在泌尿系统发育及CAKUT发1DNA甲基化概述DNA甲基化是表观遗传学的重要方式，可以引起DNA构象、染色体结构转移酶(DNAmethyltransferases,DNMT)的催化作用下，将S-腺苷甲硫氨酸上的一个甲基基团转移到胞嘧啶的第5位碳原子上并以共价键结甲基化的主要位点。按照甲基化程度，DNA甲基化可分为未甲基化、半甲基化和全甲基化三种状态[3]。在哺乳动物体内具有甲基转移酶活性的是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。其中DNMT1负责维持甲基化，主要在DNA复制中使DNA从半甲基化变为全甲基化，在增殖细胞中广泛存在；DNMT3A和过程主要发生在胚胎发育的早期，用于甲基化重建[3,4]。和DNMT3B的催化作用下完成重塑[5,6]。该时期的DNA甲基化2肾脏胚胎发育与CAKUT发生胚胎发育第4~8周，中肾在尾侧发生并连接于前肾管上，形成中肾管，开口于泄殖腔，成为该时期胚胎的主要排泄器官；胚胎发育5周时，输尿管芽(uretericbud,UB)在后肾间充质(metanephricmesenchyme,MM)诱导下发生于中肾管尾端，生长并重复分支，形成完整的泌尿集合系统(集合管、肾盏、肾盂和输尿管)。UB伸入间充质与MM相互诱导并最终发育为高等脊椎动物的永久功能性肾脏[7]。肾单位起源于MM,发生在后肾时期：在UB诱导下，MM的部分细胞在2.2肾发育进程异常导致CAKUTCAKUT的发生建立在肾发育进程发生异常状况的基础之上，发病机制的因所致的以先天性肾脏或泌尿道发育异常引起各种畸形的表型多样的疾病，包括数量异常(如肾缺如、重复肾)、大小异常(肾发育不全)、形状和位置异常(马蹄肾、异位肾和输尿管)、组织结构异常(膀胱输尿管反发育不良)及尿道异常(后尿道瓣膜、尿道闭锁)等[8,9]。这些研究显示，目前已知的与人类CAKUT相关的致病基因约54个，包括21个常染色体隐性遗传基因、31个显性遗传基因和2个X连锁遗传基因12]。表观遗传调控(主要是DNA胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰)是将遗传、环境因素与肾脏发育基因表达联系起来的重要环节[13]。3DNA甲基化对肾脏胚胎发育的调控作用映在关键基因的表达变化上[13]。表观遗传组学的变化特征可在基发育结局[14]。在肾脏发育中，催化DNA甲基化的酶在时空上并目前研究较为深入的是DNMT1,其功能是维持哺乳动物基因组中的DNALi等[16]通过全基因组甲基化分析，观察到Dnmt1基因敲除小鼠Wanner等[15]的研究结果一致。不同的是，Li等[16]没4影响肾脏发育进程中DNA甲基化的宫内暴露因素剂和血管紧张素受体阻滞剂等；以及社会经康等[10,17]。因为表观遗传因子水平波动受环境因素的影响，所以宫内环境的不利变化可通过表观调控对胎儿基因的表达进行编程[14]。如在胎儿肾脏发育的关键时期，DNA甲基化水平异常参与了4.1高血糖母体糖尿病与子代CAKUT的关联在人群和动物研究中均有相关报道 [18,19]。Fuhrmann等[20]通过小鼠胚胎肾脏培养实验，发现高葡萄糖组相对于同等浓度甘露醇对照组的胚肾大小及肾单位数量均显著下降，且胚肾组织呈现全局去甲基化，提示DNA甲基化可能参与4.2低蛋白饮食模型上观察到宫内低蛋白饮食可引起子代重复集肾脏发育关键节点的表观遗传变化会影响输尿管出芽分支和间充质细胞增殖更新。4.3肥胖妊娠期肥胖会对后代泌尿系统产生不利影响，并可一直持续到子代成年，妊娠期肥胖的孕鼠暴露于具有去甲基化作用的代的Dnmt1和Dnmt3a基因表达上调得到缓解，提示DNA去甲基化的相关药物可以改善母体妊娠期肥胖诱导的子代不良肾脏结局[25]。4.4胎盘功能不全胎盘健康与胎儿发育进程密切相关。几乎所有儿宫内发育异常、不良妊娠结局的潜在风险因素[26]。除了孕期营养水平，产前环境暴露因素如母亲吸烟、空属、杀虫剂等，也会影响胎盘基因表达，从而影响子代的健康[27]。不全引起胎儿肾脏细胞凋亡失调的机制之一