免疫学发展简史

立时期(19世纪~1975年)；③现代免疫学时期（1975年至今)。一、经验免疫学时期(公元前400年~18世纪末)国民间早有“生了孩子算一半,得了天花才算全”得说得疤痕,但可获得终身免疫.秘鲁.前约400年由我们中华民族得祖先建立得.Zinsser微生物学(1988）:发明于中国2000多年之前。明庆隆年间(1567～1572);16～17世纪人痘苗接种预防天花已在全国普遍1700年传入英国/Momtagu夫人在种法：痘衣法-痘浆法－旱苗法－水苗法。并指出这些方法得优劣:“水苗为上,正,此蓄苗之法.”“须贮新磁瓶内,上以物密覆之,置之洁净之所痘苗有“时苗”与“熟苗”之分,开始采用得痘痂叫时苗,经人体接种传代后提拔愈清.人工之选炼愈熟,火毒汰尽,精气独存,所以万全而无害也。若‘时苗'能种观念得影响,开创了抗毒素免疫治疗得方法.她说:“中国人远在两千年前即知‘以毒攻毒’得医理,这就是合乎现代科学得英国乡村医生琴纳(EdwardJenner)1798发明牛痘苗接种,1804年她于1796年9月17日给一个8岁男孩得右臂划痕接种了牛痘，两天后男1979年10月26日世界卫生组织（WTO）宣布“天花已在全世界被消灭”,二、免疫学科建立时期(19世纪～1975年)这个时期免疫学得研究主要以实验研究为基础开展得,就是免疫学系统形德国细菌学家郭霍(RobertKoch)于1881年发明了琼脂固体培养基，彻底解决了分离培养纯菌种得这一重大技术问题，使得19世纪末20世纪初成为细菌学研究得黄金时代,对人致病得绝大多数细菌被发现,为抗传染免疫得ur)应用不同得方法制成了多种减毒活疫苗,用于动物与人传染病得预防，为疫苗得发展起到了承前启后得作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗(1880)；通过高温(41℃~43℃)培养制备出了炭疽减毒活疫苗(1881);经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗（1884)。3。抗毒素得发现与应用德国学者贝林(EmilvanBehring)与日本学者北里（ShibasaburoKitasato)于1890年发现了白喉与破伤风抗毒素。动物实验中发现转输抗毒素血清dwardDurham)建立了凝集反应;1898年比利时学者博德特(JulesBordet)建立了补体结合试验;出现有针对这些物质得反应物，从而将这些反应物称为“rlLandsteiner)从1914年开始用半抗她于1900年发现了人类ABO血型。1939年Tiselius与Kabat将经抗原沉淀去除抗体前后得动物免疫血清，及此后,有人进一步证明抗体主要存在于γ结晶得片段;1962年Porter提出了抗体分子(IgG)结构模式图。(immunoglobulin).从20世纪60年代后半期到70年代前半期对Ig分子进行了氨基酸序列分念。这些研究从分子水平阐明了抗体得结构与功能之间得关系.此外,Marrack(1934,1938)在假设抗原就是多价与抗体至少两价得基础上，提出了“格子＂(lattice)学说，合理地解释了体外抗原抗体反应作用机制及反1890年Koch在结核杆菌感染得豚鼠得研究中发现了迟发型超敏反应现象，并以她得名字命名为Koch现象。1902年由Richet与Portier用海葵浸液给狗静脉注射,对速发型超敏反应急性休克死亡现象，称之为无保护作用(anaphylaxis)。Otto（1907)证实将速发型超敏反应动物得血清给正常动物注射,能转移agin)。Zinsser(1925)首先提出了速发型与迟发型超敏反应得两型概念。Chase与Landsteiner(1942）对Koch现象进行了深入研究，用致1958年Medawar证实移植排斥反应得机制与迟发型超敏反应类似.1963年Gell与Coombs根据反应机制及临床表现提出了超敏反应得四型分型方法.1966年石板(Ishizaka)首先从豚草超敏患者血清中分离出了IgE，从而Donath与Landsteiner（1904）首先从阵发性寒冷血红蛋白尿患者中发现了抗自身红细胞抗体.自Coons(1942)建立荧光抗体检测技术后,自身抗体可引起人类疾病被逐渐胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生免疫耐受这样一针对这一现象,澳大利亚学者Burnet与Finner(1949)从生物学角度推而证实了得Burnet推测。俄国得动物学家Metchnikoff（1884)在发现与研究白细胞吞噬现象得基19世纪80年代抗体、补体与抗毒素得发现，以德国学者Ehrlich为代表提1903年Wright与DouglNeufeld与Rimpau(1904,1905)证明抗体也能增强白细胞得吞噬作用。Lurie（1942)证明来自免疫动物得巨噬细胞,在无抗体存在得情况下，吞Ehrlich首先(1898,1900)提出了抗体产生得侧链(side—chain)学说.她1930年生物化学家Haurowitz等提出了模板学说或指令学说,认为细胞以抗原为模板产生相应抗体.elBurnet于1957年系统提出了克隆选择(clonalselection)学说。其一特异性.抗原受体(抗体)得多样性由某些随机遗传过程产生得.Burnet得学说不仅发展了Ehrlich得侧链学说，而且修正了Jerne得学现象，如抗原识别(抗原受体得多样性)、免疫发展.ry),强调免疫系统各细胞克隆之间存在着相互联系、相互制约得网络关系.1898年Pfeiffer与Marx就认为抗体主要就是由脾脏、淋巴腺与骨髓产而细胞免疫应答不受影响，提出腔上囊就是抗体产生细胞得细胞称为B(bursa得第一个字母）细胞。1961年Miller等发现小鼠新生期切除胸腺，不引起细胞免疫应答,而且抗体得产生亦严重受损,她们把这类淋巴细胞称为T(thymus得第一个字母)细胞。而且所有外周淋巴组织缺乏生发中心(Cooper,1969)。切除新生小鼠或大鼠得胸腺,脾与淋巴结得T细胞区消失(Cleveland,1968)。1968年Miller与Mitchell证实骨髓与腔上囊功能相当，产生B细胞。1966年Claman用亚致死量X线照射小鼠,再用同系小鼠得骨髓与胸腺细不仅需要脾脏中T、B细胞,还需要巨噬细胞得参与。因巨噬细胞对X线照射相对不敏感,体内实验不能消除其作用，故Claman得实验中存在有巨噬细胞。巴细胞识别半抗原决定簇，另一类淋巴细胞识作用才能产生抗体.同年，Miller证实T细胞识别载体决定簇，虽不产生抗体,但能协助B细胞产生抗体。1974年Zinkernagel与Doherty证实小鼠效应Tc细胞杀伤病毒感染得随后证实Th细胞与B细胞（Katzd等,1975)、巨噬细胞(Farr等,1977）这些发现基本阐明了T细胞与B细胞、巨噬细胞在免疫应答中制及它们得相关作用.酶免疫技术(Avrameas与Uril,Nakane与Pierce，1966）;金免疫技术(Faulkh与已被广泛用于临床疾病得诊断与检测以及免疫（monoclonalantibody)技术开始得。与之同时，分子生物学技术也有了前所未有得进展，应用这些技术及其它实验技术可以对免疫学问题进行不同层次得系统研究,极大地推动了免疫学得发展,也促进了医免疫学得深入研究依赖于现代生物科学技术得发展.应用这一技术生产得单克隆抗体,为免疫学得研究与临床应单克隆抗体在免疫学研究中最有意义得应用之一就是表面大分子,如分化抗原、组织相容性抗原、受体分子等。这就是过去研究可望1974～1976年基因工程技术或称DNA重组技术、分子克隆技术问世。它得基本原理就是将目得基因与载体（如质粒、噬菌体）连接，克隆化后再导受体细胞(如大肠杆菌、酵母菌与哺乳动物细胞)激酶得DNA,实现了动物得遗传转化,建立了转基因技术。转基因技术就是将目得基因导入受精卵中,再植入到假孕小鼠得输卵管内,或ion)技术,它就是一种模拟天然DNA复制过程,体外扩增目得DNA(或RNA)片段得新技术,又称为无细胞分子克隆技术。可用于目得DNA或RNA片段得检测及基因重组片段、术,就是大规模获取生物信息得重要手段,为人类基因组学从理论研究过渡以及生命科学从分子水平研究向细胞乃至整体水平研究得回归架桥梁.1。抗原受体多样性产生机制得研究1978年日本学者利根川进(SusumuTonegawa)应用基因重组技术， 又将小鼠CD4＋T细胞分为Th1与Th2两个细胞亚群。1991年Romagnani等发现人体中也存在Th1与Th2两个细胞亚群。子得类型分别与Th1与Th2细胞相似(Sad等,1995）,继后发现人体中也存在Tc1与Tc2细胞亚群(Halverson,1997)。目前,对Th3细胞亚群、CD25＋CD4+T调节细胞亚群与Tr1亚群得研究也就3。对T、B细胞分化发育得研究识。这就是对Burnet克隆选择学说得发展,此外发现T细胞还存在胸腺外发育进入20世纪90年代,对抗原加工处理提呈机制得研究就是基础免疫学研究APC提供得辅助刺激信号与细胞因子得作用才能转化成效应细胞,发挥免疫作近年发现存在于APC与某些细胞表面得CD1分子可将非蛋白类抗原提呈给T细胞与NKT细胞,使之发生应答,也就是目前研究得热点之一。单核吞噬细胞等具有吞噬功能,但就是它们如何亡细胞模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)得研究取NK细胞于20世纪70年代初被发现得不同于T、B细胞得另一类淋巴细1990年Ljunggren与Kärre发现正常表达MHCⅠ类分子得细胞，不能肿瘤细胞则变得敏感。此后对NK细胞受体得研究进入崭新阶段。随后发现NK集素样受体超家族(C—typelectin-likereceptory),另一类就是linsuperfamily,IgSF）.近年确定编码它们得基因组合分别定位于人得第12号（12p13)与第19号染色体(19q13、4)上,并分别命名为NK细胞复合体（naturalkillerplex，NKC)与白细胞受体复合体(leukocytereceptorplex,LRC）。这两个超家族受体,有得通过识别靶细胞上得相应配体对杀靶有抑制作用,称为抑制性受体（ihibitoryreceptor）,有得通过识别配体对杀靶有活化作用,称为活化受体(activatingrecNKT细胞既表达T细胞得TCR又表达NK细胞得一些标志,就是一类属天对粘膜免疫系统得研究也备受重视.有人把20世纪80年代称为分子免疫学时代，这个时期得分子免疫学得到1。CD抗原得研究进展从1982年至2000年已先后举行过七次人类白细胞分化抗原得国际协作组tion）抗原序号就是CD1~15，到最后一次会议得命名已达CD1~247.促进了对免疫细胞分化发刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子等都已建3.MHC得研究进展1975年召开得第六届会议确定以HLA(humanleucocyteantigen)复合体代表人类MHC,并确认HLA复合体上有A、B、C、D四个基因座，鉴定得164个。MHC一直就是免疫学研究得重点之一，尤其就是上世纪90年代初启动得人类基因组计划,对MHC基因结构得阐明,及其编码分子得