DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024（全文）

DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024(全文)先天性肾脏与尿道发育异常(congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract,CAKUT)包括由肾脏或泌尿道发育缺陷引起的各种畸形，约占所有先天性结构畸形的20%~30%[1]。基因突变的CAKUT动物模型和基因测序提示CAKUT极有可能是单基因遗传疾病抑或多基因学的研究逐渐深入，人们对DNA甲基化在肾脏发育过程中的关键基因调控作用有了更多认识，并深入探索DNA甲基化状态异常在环境因素与CAKUT结局中的作用。现对DNA甲基化在泌尿系统发育及CAKUT发1DNA甲基化概述DNA甲基化是表观遗传学的重要方式，可以引起DNA构象、染色体结构转移酶(DNAmethyltransferases,DNMT)的催化作用下，将S-腺苷甲硫氨酸上的一个甲基基团转移到胞嘧啶的第5位碳原子上并以共价键结甲基化和全甲基化三种状态[3]。在哺乳动物体内具有甲基转移酶活性的是DNMT1、DNMT3A和从半甲基化变为全甲基化，在增殖细胞中广泛存在；DNMT3A和过程主要发生在胚胎发育的早期，用于甲基化重建[3,4]。和DNMT3B的催化作用下完成重塑[5,6]。该时期的DNA甲基化2肾脏胚胎发育与CAKUT发生芽(uretericbud,UB)在后肾间充质(metanephricmesenchyme,并最终发育为高等脊椎动物的永久功能性肾脏[7]。2.2肾发育进程异常导致CAKUT和位置异常(马蹄肾、异位肾和输尿管)、组织结构异常(膀胱输尿管反发育不良)及尿道异常(后尿道瓣膜、尿道闭锁)等[8,9]。这些研究显示，目前已知的与人类CAKUT相关的致病基因约54个，包括21个常染色体隐性遗传基因、31个显性遗传基因和2个X连锁遗传基因12]。表观遗传调控(主要是DNA胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰)是将遗传、环境因素与肾脏发育基因表达联系起来的重要环节[13]。3DNA甲基化对肾脏胚胎发育的调控作用映在关键基因的表达变化上[13]。表观遗传组学的变化特征可在基目前研究较为深入的是DNMT1,其功能是维持哺乳动物基因组中的DNALi等[16]通过全基因组甲基化分析，观察到Dnmt1基因敲除小鼠Wanner等[15]的研究结果一致。不同的是，Li等[16]没4影响肾脏发育进程中DNA甲基化的宫内暴露因素康等[10,17]。因为表观遗传因子水平波动受环境因素的影响，所以宫内环境的不利变化可通过表观调控对胎儿基因的表达进行编程[14]。如在胎儿肾脏发育的关键时期，DNA甲基化水平异常参与了4.1高血糖母体糖尿病与子代CAKUT的关联在人群和动物研究中均有相关报道[18,19]。Fuhrmann等[20]通过小鼠胚胎肾脏培养实验，4.2低蛋白饮食4.3肥胖4.4胎盘功能不全儿宫内发育异常、不良妊娠结局的潜在风险因素[26]。除了孕期营属、杀虫剂等，也会影响胎盘基因表达，从而影响子代的健康[27]。不全引起胎儿肾脏细胞凋亡失调的机制之一[28]。异常DNA甲基化[30];邻苯二甲酸酯与脐带血中的全基因组DNA生特异性的DNA甲基化改变等[31]。虽然环境内分泌干扰物的产前暴露与泌尿系统发育异常的关系尚不明确，但可以从DNA甲基化或其5结语与展望究CAKUT的发病机制、寻找关键生物标志物，对于未来CAKUT患者的精确诊断、治疗及预后评估和个体化管理有重要意义。DNA甲基化高或过低都可能引发肾脏结构畸形和功能异值得注意的是，虽然多项研究都提示DNA甲基